Lurbinectedin联合伊立替康治疗晚期实体瘤的I期研究：安全性、药代动力学与抗肿瘤活性分析

　　为解决晚期实体瘤治疗难题，研究人员开展lurbinectedin（PM01183）联合irinotecan的I/II期临床试验。研究确定两个推荐剂量（RD）：Lurbinectedin 2.0 mg/m2+Irinotecan 75 mg/m2和Lurbinectedin 3.0 mg/m2+Irinotecan 40 mg/m2，均需初级G-CSF预防。结果显示联合方案安全性可控，在SCLC、软组织肉瘤、子宫内膜癌等瘤种中展现显著抗肿瘤活性，为后续临床研究提供重要依据。

　　

在晚期实体瘤治疗领域，患者面临着一个严峻的现实：标准治疗方案失败后，有效治疗选择有限，尤其是对于复发或难治性肿瘤。小细胞肺癌（SCLC）、软组织肉瘤、子宫内膜癌等恶性肿瘤，因其侵袭性强、易复发转移的特性，成为临床治疗的难点。尽管化疗、靶向治疗和免疫治疗取得了一定进展，但多数患者最终仍会面临疾病进展，亟需开发新的有效治疗策略。

Lurbinectedin（Zepzelca?）是一种新型抗癌药物，通过独特机制抑制致癌转录。它能与DNA富鸟嘌呤序列结合，驱逐致癌转录因子，导致RNA聚合酶II停滞、降解，进而引发DNA双链断裂和细胞凋亡。该药物已在美国等地获批用于治疗铂类化疗后进展的转移性SCLC。临床前研究表明，lurbinectedin与拓扑异构酶抑制剂伊立替康（irinotecan）具有协同抗肿瘤作用，在结肠癌、非小细胞肺癌和胰腺癌移植瘤模型中显示出显著疗效，且两种药物的毒性特征不完全重叠，这为联合用药提供了理论基础。

为评估这一联合方案的临床价值，由Alejandro Falcón、Santiago Ponce、Gregory M. Cote等专家领导的研究团队开展了一项I/II期临床试验，其I期剂量递增阶段结果发表在《Investigational New Drugs》期刊上。这项研究旨在确定lurbinectedin联合伊立替康在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD）、推荐剂量（RD），并评估其安全性、药代动力学特征和初步抗肿瘤活性。

研究人员采用开放标签、非随机、非对照设计，通过标准3+3剂量递增方法，评估了三种给药方案。主要技术方法包括：1）剂量限制性毒性（DLT）评估：根据NCI-CTCAE v.4标准定义DLT，包括血液学和非血液学毒性；2）药代动力学分析：采用超高效液相色谱-串联质谱法检测lurbinectedin、伊立替康及其活性代谢物SN-38的血浆浓度；3）疗效评估：依据RECIST v.1.1标准通过研究者评估确定客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等终点；4）统计分析方法：使用Kaplan-Meier法计算时间-事件变量，二项精确分布计算95%置信区间。研究共纳入83例晚期实体瘤患者，主要来自西班牙和美国多个医疗中心。

剂量递增

研究评估了三个剂量递增组：lurbinectedin递增组（固定伊立替康75 mg/m²，递增lurbinectedin剂量）、伊立替康D1,D8递增组（固定lurbinectedin 3.0 mg/m²，递增伊立替康剂量）和伊立替康D1递增组（固定lurbinectedin 2.6 mg/m²，递增伊立替康剂量）。结果显示，主要DLT为3/4级中性粒细胞减少伴或不伴发热。在添加初级G-CSF预防后，确定两个RD：lurbinectedin 2.0 mg/m²+伊立替康75 mg/m²和lurbinectedin 3.0 mg/m²+伊立替康40 mg/m²，均每3周给药一次并需初级G-CSF支持。伊立替康D1给药方案因出现两例治疗相关死亡（中性粒细胞性结肠炎和败血症）而被认为不可行。

患者特征

83例患者中位年龄58-64.5岁，ECOG PS 0-1分。最常见肿瘤类型为SCLC（31%）、软组织肉瘤（19%）和间皮瘤（12%）。98%患者接受过既往全身治疗，36%存在大肿块病变（靶病灶>50 mm），反映出研究人群的晚期性和难治性特征。

治疗管理

在lurbinectedin 2.0 mg/m²+伊立替康75 mg/m² RD组，患者中位治疗6个周期（范围1-43），62%患者接受≥6个周期治疗。中位相对剂量强度分别为lurbinectedin 95.5%和伊立替康75.2%。77%患者因疾病进展停药。在lurbinectedin 3.0 mg/m²+伊立替康40 mg/m² RD组，患者中位治疗5个周期（范围2-16），50%接受≥6个周期治疗。剂量强度分别为lurbinectedin 98.7%和伊立替康81.0%。

安全性

联合方案在RD下安全性可控。最常见治疗相关不良事件包括骨髓抑制（中性粒细胞减少、贫血、血小板减少）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、疲劳和食欲下降。在lurbinectedin 2.0 mg/m²+伊立替康75 mg/m²组，3/4级中性粒细胞减少发生率为38%（其中4级占15%），3级贫血为23%。在lurbinectedin 3.0 mg/m²+伊立替康40 mg/m²组，3/4级中性粒细胞减少发生率为50%（4级占33%），3级贫血为33%。非血液学毒性多为1/2级，支持治疗需求包括红细胞输注、G-CSF治疗等。伊立替康D1给药组观察到两例治疗相关死亡（中性粒细胞性结肠炎和败血症）。

疗效

在所有剂量水平中，联合方案显示出有前景的抗肿瘤活性，共观察到13例确认部分缓解（PR）和24例疾病稳定≥4个月。在lurbinectedin 2.0 mg/m²+伊立替康75 mg/m² RD组，ORR为30.8%，临床获益率（CBR）为69.2%。缓解主要见于SCLC（3例PR）和子宫内膜癌（2例PR），疾病稳定≥4个月见于SCLC（5例）、软组织肉瘤（5例）和胶质母细胞瘤（2例）等。在lurbinectedin 3.0 mg/m²+伊立替康40 mg/m² RD组，ORR为16.7%，CBR为33.3%。客观肿瘤缩小在所有组别中均有观察到，显示联合方案的抗肿瘤活性。

药代动力学

药代动力学分析显示，lurbinectedin、伊立替康和SN-38在所有剂量水平呈剂量比例关系。各分析物的药代动力学参数与单药报道值一致，表明lurbinectedin与伊立替康之间无重大药代动力学药物-药物相互作用。

研究结论表明，lurbinectedin联合伊立替康在D1,D8每3周给药方案下具有可控的安全性特征和令人鼓舞的抗肿瘤活性。两个RD的确定为后续研究提供了重要依据，特别是在SCLC、滑膜肉瘤、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤和胰腺腺癌中观察到的活性，为这些难治性肿瘤的治疗提供了新选择。

讨论部分强调，与单药lurbinectedin相比，联合方案虽然增加了血液学和胃肠道毒性，但这些毒性是可预测和可管理的。重要的是，联合方案在多种肿瘤类型中显示出比单药更高的缓解率和疾病控制时间，这表明协同抗肿瘤作用的临床转化价值。

该研究的发现具有重要临床意义：首先，确定了联合方案的合理给药剂量和 schedule，为后续临床研究提供指导；其次，发现了潜在的优势人群，包括SCLC、软组织肉瘤等，为精准医疗提供线索；第三，药代动力学分析排除药物间相互作用，简化了临床用药考虑。基于这些结果，研究团队已启动II期扩展阶段，在选定的肿瘤类型中进一步评估lurbinectedin 2.0 mg/m²+伊立替康75 mg/m²方案的疗效。同时，一项随机III期研究（LAGOON试验）正在比较lurbinectedin单药或联合伊立替康 versus 拓扑替康或伊立替康单药在二线SCLC治疗中的效果，这将为该联合方案的临床应用提供更高级别证据。

这项研究为晚期实体瘤患者，特别是那些缺乏有效治疗选择的难治性肿瘤患者，提供了一个新的治疗选择，体现了转化医学从基础到临床的研究思路，也为联合用药开发提供了成功范例。