《Journal of Stomatology Oral and Maxillofacial Surgery》：Immunohistochemical Evaluation of Yes-associated protein1 (YAP1) Expression in Oral Leukoplakia and Squamous Cell Carcinoma: Implications for Prognosis
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本研究通过免疫组化分析正常口腔黏膜、上皮 dysplasia及OSCC组织中YAP1的表达，发现其表达强度及核定位呈现从正常到恶性逐步升高的趋势，提示YAP1在口腔癌进展中起关键作用，可能作为预后生物标志物。
因杜马蒂·N博士|南迪尼·G博士|拉杰库马尔·K博士|普恩古扎尔纳利·K博士
研究生，口腔病理学与微生物学系，SRM牙科学院，拉马普拉姆，金奈-600089
摘要
背景
口腔鳞状细胞癌（OSCC）通常在上皮发育不良之后发生，是一种常见的头颈部恶性肿瘤。Yes相关蛋白1（YAP1）是Hippo通路的关键效应因子，作为致癌基因促进细胞增殖和肿瘤形成。YAP1表达升高与OSCC的不良预后相关。本研究探讨了YAP1在正常口腔黏膜、上皮发育不良和OSCC中的免疫组化表达情况，以阐明其在口腔癌发生中的作用。
目的和目标
本研究旨在评估YAP1在正常口腔黏膜、上皮发育不良和OSCC中的免疫表达情况，通过比较这些组之间的表达模式来阐明其在肿瘤进展中的作用。
方法
使用显色免疫组化方法分析了来自正常口腔黏膜（n=9）、上皮发育不良（n=9）和OSCC（n=9）的组织样本中的YAP1表达情况。比较了各组之间的染色强度和定位，并通过卡方检验评估统计显著性。
结果
YAP1的表达从正常黏膜到发育不良和OSCC显著增加（p=0.001）。正常组织主要表现为无或弱细胞质染色，而发育不良病变则表现出混合的弱细胞质和局灶性核染色。OSCC样本中超过50%的细胞显示出强细胞质染色，并伴有明显的核定位。这种YAP1表达的逐步增加及其亚细胞分布的改变与病变严重程度相关，表明在恶性转化过程中YAP1活性失调。
结论
研究结果支持YAP1作为口腔上皮发育不良向OSCC恶性进展的潜在生物标志物。YAP1表达增强和核定位可能反映了其在口腔癌发生中的致癌作用。需要进一步的大规模队列研究和机制分析来验证YAP1的预后价值，并探索其作为OSCC治疗靶点的潜力。
引言
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球最常见的癌症之一，根据GLOBOCAN的最新估计，每年约有89万新病例和45万死亡病例，占全球所有癌症诊断和死亡的约4.5%[1]。HNSCC包括口腔、咽部、喉部、鼻腔和唾液腺的恶性肿瘤，其中口腔鳞状细胞癌（OSCC）占口腔恶性肿瘤的90%以上[2]。OSCC在东南亚地区尤为普遍，咀嚼槟榔（areca nut）的习惯，通常与烟草使用相结合，导致高发病率——印度高达80%的HNSCC病例与此习惯有关[3]。该疾病在男性中比女性更常见，男女比例约为2:1，大多数病例发生在50岁以上的成年人中[4]。全球范围内，发病率和死亡率因地区而异，反映了生活方式、医疗保健可及性以及人乳头瘤病毒（HPV）感染影响的差异，现在HPV已成为发达国家口咽癌的主要原因[5]。
口腔潜在恶性病变（OPMDs），如白斑和红斑，常常先于OSCC的发展[6]。OPMDs向OSCC恶性转化的风险范围为0.1%至36.4%，这强调了早期检测和监测的重要性。烟草和酒精的使用具有协同作用，使HNSCC的风险增加40倍，而与HPV相关的HNSCC患者比与烟草和酒精相关的患者有更好的生存率[7]。世界卫生组织（WHO）根据结构和细胞学特征将口腔上皮发育不良（OED）分为轻度、中度和重度，更严重的发育不良表明癌症进展的风险更高[8]。全球HNSCC的发病率正在上升，尤其是在发达国家的年轻人群和女性中，这归因于烟草、酒精和HPV暴露模式的变化[9]。
在分子水平上，Hippo信号通路在调节组织稳态和器官大小方面起着关键作用，其失调与癌症发生有关。Yes相关蛋白1（YAP1）是Hippo通路中的转录共激活因子，在包括OSCC在内的多种癌症中经常过度表达或扩增。YAP1转移到细胞核后促进细胞增殖并抑制凋亡，其核定位与不良预后相关[10]。免疫组化研究表明，YAP1的表达从正常口腔黏膜逐渐增加至发育不良和OSCC，恶性组织中从细胞质染色转变为核染色[10]。这种过度表达与病变严重程度和恶性转化相关，表明YAP1作为OSCC预后生物标志物和治疗靶点的潜力[11]。正在进行的研究旨在阐明YAP1在OSCC进展中的确切机制及其在早期检测和靶向治疗中的应用。
虽然YAP1已被确认为实体肿瘤中的有效致癌基因，但对其在导致OSCC时的确切分子机制和表达方式尚不清楚。本研究旨在检测YAP1在白斑和OSCC中的表达情况及其作为预后标志物的适用性。这项研究有助于阐明YAP1在白斑和OSCC中的表达模式和潜在的预后意义，填补目前对其在口腔癌发生中分子作用理解的空白，并支持其作为早期检测和靶向治疗的生物标志物的应用。
材料与方法
本研究是在获得SRM大学机构审查委员会（SRMDC/IRB/2022/MDS/No.601）和伦理委员会批准后进行的。在样本收集之前，已从所有参与者处获得知情同意。样本来自门诊就诊的患者，包括被诊断为白斑和OSCC的患者。获取活检标本并进行苏木精和伊红（H&E）染色以确认
结果
统计显著性在p值小于0.05时确立。描述性统计数据（如人口统计数据（年龄和性别）和病变位置以平均值±标准差表示。
讨论
明确了解OSCC（OSCC）进展的分子机制，特别是YAP1在OED（OED）和OSCC中的作用，对于改善早期检测和制定靶向治疗策略至关重要。OSCC的出现是一个多方面的过程，其特征是遗传和表观遗传修饰的累积，导致正常口腔上皮转变为发育不良组织，最终发展为恶性肿瘤[13]。
局限性
我们的研究为YAP1作为口腔白斑和OSCC生物标志物的潜在作用提供了有价值的见解，但应考虑一些局限性。相对较小的样本量可能限制了研究结果的普遍性。有限的组织可用性和财务限制阻止了进一步的分子分析，如Western blot、qPCR或YAP1下游靶标（例如CTGF、CYR61、cyclin D1）的评估。YAP1表达的免疫组化评估
作者贡献声明
因杜马蒂·N博士：撰写——原始草案、验证、资源准备、方法设计、研究实施、资金获取、数据分析、概念构思。南迪尼·G博士：撰写——审阅与编辑、验证、监督、项目管理、方法设计、研究实施、数据分析、概念构思。拉杰库马尔·K博士：撰写——审阅与编辑、监督、项目管理、概念构思。普恩古扎尔纳利·K博士：撰写——审阅与编辑、数据可视化、方法设计
利益冲突声明
题为《口腔白斑和鳞状细胞癌中Yes相关蛋白（YAP）表达的免疫组化评估：对预后的影响》的文章现已提交发表。该文章尚未在其他任何期刊上发表，也未被考虑在其他期刊上发表。
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