综述：超越抗组胺药：生物制剂与小分子疗法如何改变成人慢性自发性荨麻疹治疗

　　本综述系统阐述了慢性自发性荨麻疹(CSU)的免疫发病机制，指出50%患者对抗组胺药应答不足，重点分析了靶向IgE（奥马珠单抗）、IL-4/IL-13（度普利尤单抗）及BTK/JAK通路的新型疗法，为个体化治疗提供循证依据。

　　

摘要

慢性荨麻疹(CU)是一种复杂致残性皮肤病，以反复发作的瘙痒性风团和常见血管性水肿为特征，病程持续≥6周。虽然非镇静H₁-抗组胺药仍是一线治疗，但约50%患者对抗组胺药治疗应答不佳，凸显对靶向治疗的迫切需求。随着对CU病理生理学认识的深入，生物制剂（尤其是奥马珠单抗(omalizumab)和度普利尤单抗(dupilumab)）及针对关键细胞内信号通路（如布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)和Janus激酶(JAK)抑制剂）的小分子疗法研发取得重大进展。

免疫发病机制

慢性自发性荨麻疹(CSU)的发病涉及自身免疫机制，包括功能性IgG自身抗体与IgE或其高亲和力受体(FcεRI)结合，激活肥大细胞和嗜碱性粒细胞。关键细胞因子如IL-4、IL-13、IL-5通过调节Th2免疫应答和嗜酸性粒细胞活化参与炎症过程。自身反应性IgE与自身抗原交联导致肥大细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯等炎症介质，引发风团和瘙痒。

传统治疗的局限性

第二代H₁-抗组胺药虽可阻断组胺与H₁受体结合，但半数患者即使增至4倍标准剂量仍症状持续。长期使用大剂量抗组胺药可能导致口干、嗜睡等不良反应，且无法干预自身免疫核心通路。

生物制剂治疗进展

奥马珠单抗（抗IgE单抗）通过结合游离IgE阻断其与FcεRI相互作用，显著降低风团发作频率和瘙痒评分。III期临床试验证实，300mg/4周皮下注射可使60-70%患者实现完全缓解。度普利尤单抗（抗IL-4Rα单抗）双重抑制IL-4/IL-13信号通路，减少Th2型细胞因子产生，对伴有特应性背景的CSU患者尤其有效。针对IL-5通路（如美泊利单抗）的疗法主要调控嗜酸性粒细胞炎症，适用于嗜酸性粒细胞驱动型亚群。

小分子药物创新

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂（如瑞玛替尼(remibrutinib)）通过抑制B细胞受体和FcεRI信号传导，阻断肥大细胞活化，II期研究显示每日用药可快速改善症状。Janus激酶(JAK)抑制剂（如巴瑞替尼(baricitinib)）调节多种细胞因子信号转导，对难治性病例展现潜力。这类口服制剂具有起效快、给药方便的优势，但需关注感染风险和肝肾功能监测。

个体化治疗策略

基于生物标志物的内型分型（endotyping）成为精准治疗基础：IgE/自身抗体高表达型优选抗IgE疗法；Th2/嗜酸性粒细胞标志物升高者适用IL-4/IL-13抑制剂；BTK依赖性信号通路活化患者可能从小分子靶向药中获益。治疗决策需综合考量病程特点、合并症、药物可及性及长期安全性。

实践挑战与未来方向

生物制剂成本效益比需结合生活质量改善评估，长期用药安全性数据仍需完善。未来研究应聚焦预测性生物标志物开发、联合治疗策略优化及真实世界疗效验证，最终实现慢性荨麻疹的分层管理和个体化治疗。