癫痫猝死（SUDEP）前瞻性多中心研究揭示围发作期呼吸暂停与独居状态为关键风险标志物

　　本研究通过前瞻性多中心队列分析，首次证实围发作期中枢性呼吸暂停（>14秒发作后暂停或>17秒发作中暂停）、频繁全面性强直阵挛发作（GTCS）及独居状态是癫痫猝死（SUDEP）的独立风险标志物，为建立可量化风险评估模型（SUDEP risk index）及开展针对性干预 trials 提供关键循证依据。

　　

研究背景（Research in context）

现有证据

癫痫猝死（SUDEP）主要发生于耐药性癫痫伴全面性强直阵挛发作（GTCS）的患者。回顾性研究已发现活跃的GTCS、高频发作及独居状态是重要风险因素。在癫痫监测单元（EMU）中，回顾性病例系列观察到与发作相关的电临床现象：包括发作后呼吸停止、心动过缓及发作后全身性脑电抑制（PGES）。这些心肺和脑电现象可在生前习惯性发作中出现。围发作期中枢性呼吸暂停可表现为发作中暂停和/或发作后暂停，两者均被推测参与SUDEP的病理机制。由于SUDEP是罕见事件（年发生率约1/1000癫痫患者），此前缺乏足够统计效力的前瞻性研究来鉴定电临床风险标志物，导致精准风险分层、靶向干预研发及预防性临床试验推进受阻。

本研究价值

本研究是首个针对癫痫患者的前瞻性、多中心、观察性队列研究，整合多模态评估（包括视频脑电监测及心肺功能测量）并实施长期随访。其独特价值在于大规模前瞻性招募、应用心肺监测（含血氧饱和度、呼吸频率及多导心电图）技术，并确诊40例SUDEP及近SUDEP事件。据我们所知，本研究首次前瞻性观察到具有心肺功能障碍（如围发作期中枢性呼吸暂停及心律失常）、特定发作症状特征（如发作后强直姿势）及PGES的个体最终发生SUDEP的结局。其中，延长的发作中及发作后中枢性呼吸暂停与SUDEP显著相关。研究还前瞻性验证了既往回顾性观察中高频GTCS和独居状态的风险作用。

所有证据的启示

除GTCS存在与否、发作频率及独居状态外，本研究鉴定出特异性、临床可识别的围发作期呼吸风险标志物。重要的是，该研究为开发基于这些标志物的可验证SUDEP风险指数提供依据，通过精准识别高风险个体，可加强对其的观察与监测，并主动调整治疗方案以降低发作频率。此外，围发作期中枢性呼吸暂停（发生率远高于SUDEP）可作为SUDEP预防性临床试验的替代终点，从而降低成本并提高可行性。最后，本研究为未来针对呼吸救援（药物或机械性）的干预措施奠定基础，以最终预防SUDEP。

研究方法（Methods）

本研究为前瞻性、多中心、观察性队列研究，在9个中心（8个位于美国，1个位于英国）开展，招募接受长程视频脑电监测（video-EEG）的癫痫患儿及成人。纳入标准包括：经癫痫专科医生确诊的癫痫（伴或不伴耐药性）、年龄>2个月、入住参与中心的癫痫监测单元并完成视频脑电监测、且至少完成一次6个月随访。基线时收集人口统计学、电临床及心肺数据。通过定期门诊随访、电子健康记录回顾及电话访谈进行长期随访，收集发作频率、用药状态及死亡率信息。主要终点为SUDEP发生时间。采用Cox比例风险模型评估显著风险因素。

研究结果（Findings）

2011年9月17日至2021年12月30日期间，共纳入2632例癫痫患者，164例失访。在2468例参与者中，38例（1.54%）死于SUDEP（12例确诊SUDEP、18例很可能SUDEP、8例可能SUDEP），另2例发生近SUDEP事件。SUDEP发生率为4.76例/1000人年（95%CI 3.37–6.53），总随访时间为7982人年。独居（风险比HR 7.62, 95%CI 3.94–14.71）、过去一年≥3次GTCS（HR 3.1, 1.64–5.87）、较长发作中中枢性呼吸暂停（HR 1.11, 1.05–1.18）及较长发作后中枢性呼吸暂停（HR 1.32, 1.14–1.54）是SUDEP风险增加的显著预测因子。在排除可能及近SUDEP病例的亚组分析中，发作中中枢性呼吸暂停不再显著。

研究解读（Interpretation）

本研究首次揭示生前围发作期呼吸暂停与SUDEP风险升高存在关联。发作期心肺监测可能有助于癫痫死亡风险评估。结合独居状态及GTCS发作频率，围发作期呼吸暂停（发作后中枢性暂停>14秒，发作中暂停>17秒）可为开发可验证的SUDEP风险指数提供依据。