综述：对消瘦个体中伴营养不良史的特殊糖尿病形式的分类国际共识声明

　　本综述基于国际共识，正式将一种长期被忽视的特殊糖尿病亚型命名为“5型糖尿病（T5D）”。该病好发于年轻消瘦（BMI<18·5 kg/m2）且具有生命早期营养不良史的个体，以胰岛素分泌严重缺陷、但胰岛素敏感性正常为特征，无酮症酸中毒及胰岛自身抗体。共识呼吁国际社会加强对该病的识别与研究，以改善全球（尤其中低收入国家）数百万患者的诊疗与预防策略。

　　

引言

糖尿病是全球日益加重的公共卫生负担，其患病率在低中收入国家（LMICs）预计将显著上升。这些国家正面临营养不良与营养过剩的双重负担。虽然肥胖和人口老龄化是2型糖尿病（T2D）患病率增加的主要风险因素，但营养不良同样 contributes to the burden。自1955年Hugh-Jones在《柳叶刀》首次报道以来，一种发生于年轻消瘦个体（BMI<18·5 kg/m²，年龄<30岁）且具有生命历程营养不良史的非典型糖尿病形式逐渐被认识。1985年，世界卫生组织（WHO）将其正式归类为“营养不良相关糖尿病”（Malnutrition-Related Diabetes Mellitus, MRDM），但于1999年因证据不足将其从官方分类中移除。然而，来自印度、巴基斯坦、孟加拉国、乌干达、埃塞俄比亚、卢旺达、尼日利亚和印度尼西亚等LMICs的众多报告支持这种与低社会经济地位和长期营养不良史相关的特殊糖尿病表型的存在。据估算，全球约有2500万人患有此病，但由于命名争议、WHO认可度不足以及其多发生于LMICs的贫困地区，该病得到的关注远少于1型（T1D）或2型糖尿病（T2D），导致其表型描述不充分、分类不确定。

共同特征

过去七十年间，我们称之为5型糖尿病（T5D）的表型在全球范围内，尤其是在资源匮乏环境下的消瘦个体中，日益得到认可。其核心特征包括：

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  极低的体重指数（BMI）：成人BMI<18·5 kg/m²。

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  中至重度高血糖。

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  胰岛素分泌严重缺陷：表现为空腹或随机状态下C肽浓度低和/或血清胰岛素水平低。

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  胰岛素敏感性正常：无胰岛素抵抗的临床迹象（如黑棘皮症）。

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  酮症抵抗：通常不报告酮症酸中毒。

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  胰岛自身抗体阴性：包括抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD-65）、抗胰岛素瘤相关抗原-2抗体（IA-2）和抗锌转运体8抗体（ZnT8）（若可检测）。

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  胰腺影像学正常：无钙化、导管发育不全或扩张等纤维钙化性胰腺糖尿病（Fibrocalculous Pancreatic Diabetes, FCPD）的特征。

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  体脂含量低：通过双能X线吸收测定法（DXA）或生物阻抗分析（BIA）检测显示总体脂和躯干脂肪量低，特别是肝细胞脂质含量低。

  此外，该病还常与社会人口学特征相关：患者多来自低社会经济条件、农村地区，蛋白质和热量摄入不足。疾病通常在生命第三个十年（20-29岁）被诊断，且患者常有生命早期（宫内、婴儿期、儿童期和青春期）营养不良的历史，表现为低出生体重、婴儿期营养不良、儿童期生长迟缓（身高别体重<-3SD或BMI<-3SD）。值得注意的是，并非所有特征在每个患者中都存在，但这些特征的组合有助于将T5D与其他类型的糖尿病区分开来。

病理生理学

5型糖尿病的病理生理学尚未完全阐明，但被认为是多因素共同作用的结果。宫内营养不良，随后在儿童期和青春期持续营养不良，可能增加了患病风险。与经历“追赶性生长”后发展为典型T2D的路径不同，T5D患者暴露于从胎儿期到成年期的持续营养不良环境中。这种慢性的、持续的营养不良可能导致：

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  胰腺β细胞功能受损：分泌胰岛素不足。

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  氧化应激：抗氧化剂（如维生素A、C、E，过氧化氢酶，谷胱甘肽过氧化物酶）缺乏可能导致转录因子PDX-1和MafA功能障碍，进而影响胰岛素基因表达，损害β细胞功能。

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  β细胞凋亡增加：过量的活性氧（ROS）可能加速β细胞凋亡，导致细胞质量减少和胰岛素分泌缺陷。

  身体成分分析显示，T5D患者的脂肪量显著低于T2D患者。虽然大多数营养不良个体并未发展为糖尿病，但遗传因素或β细胞功能的表观遗传修饰可能在其发病机制中起作用。动物模型、饥荒暴露人群的前瞻性队列研究以及人类观察性研究为营养不良与T5D临床特征之间的关联提供了有力证据。

管理

目前，缺乏基于证据的干预措施来指导T5D的理想管理。标准T2D管理中的减重建议对于营养不良的个体显然不适用。传统的药物治疗面临挑战：

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  二甲双胍（Metformin）：可能引起体重下降，对低肌肉质量的消瘦个体可能有害。

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  胰岛素：在资源有限地区应用存在挑战和经济负担，不当使用可能导致低血糖，尤其在食物不安全和无法负担血糖监测的情况下。

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  磺脲类药物（Sulfonylureas）：可能有用，但需谨慎使用以避免低血糖。

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  DPP-4抑制剂：安全性较好，但鉴于胰岛素缺乏的程度，可能效果不足。

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  GLP-1受体激动剂：因其减重效应和可能加重少肌症而不太可能适用。

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  SGLT2抑制剂：其作用机制可能不受胰岛素缺乏或胰岛素抵抗缺失的影响，但相关的热量和体重损失可能对该群体无益。

  因此，当前治疗多为经验性。除了药物治疗，临床医生应理解患者未满足的营养需求。营养康复和健康教育对于促进蛋白质、能量摄入以及微量营养素的均衡饮食至关重要，这对长期可行的治疗非常关键。应提倡使用当地可得、文化上可接受且成本效益高的膳食干预措施。管理指南还需解决患者及其家庭面临的心理社会、文化和教育挑战。

预防

为有效应对5型糖尿病的全球负担，各国需努力实现可持续发展目标（SDGs），特别是SDG 1（消除贫困）和SDG 2（零饥饿、改善营养和促进可持续农业）。政府和非政府机构应考虑：

1. 1.

   增加简单、低成本、营养丰富、富含蛋白质的食物的可获得性，特别是针对育龄妇女、婴儿和儿童（包括提倡理想母乳喂养实践）。

2. 2.

   实施减贫计划，包括职业培训、就业、食品银行和现金转移。

3. 3.

   筛查营养不良并将受影响个体转介至包含营养干预的适当临床护理。

4. 4.

   提高医疗保健提供者和政策制定者对5型糖尿病临床特征和管理的认识和知识。

   有效的预防策略需要有后续的研究来指导。

未来方向

关于5型糖尿病的讨论基于现有关于消瘦营养不良个体的文献及相关动物模型。然而，这种糖尿病表型需要广泛深入研究以了解其病因、负担和自然史。纵向研究对于理解营养不良对糖尿病风险的生命历程影响以及该病潜在的多因素病理生理学至关重要。建立全球登记处可促进此类研究。开展全球研究合作以评估不同人群中该病的诊断标准，将有助于完善该表型的定义。最后，需要进行干预性研究为临床医生治疗5型糖尿病患者提供基于证据的管理指南。维洛尔宣言呼吁国际糖尿病界正式承认这一被忽视的疾病实体，它可能影响全球数百万人的生命质量和长度。我们鼓励国际糖尿病联盟（IDF）和世界卫生组织（WHO）等国际组织促进对5型糖尿病的表型、病理生理学和治疗的更多研究。