伊维菌素口溶片联合阿苯达唑治疗学龄前儿童鞭虫感染：一项随机对照剂量探索II期试验

　　为解决学龄前儿童鞭虫感染治疗难题，本研究开展伊维菌素口溶片（100-400 μg/kg）联合阿苯达唑的剂量探索试验。结果显示400 μg/kg剂量组治愈率达90.9%，且安全性良好。该研究为儿童寄生虫病治疗提供了新方案，对实现WHO 2030年土壤传播蠕虫感染控制目标具有重要意义。

　　

在资源有限的农村地区，学龄前儿童面临鞭虫（Trichuris trichiura）感染的高风险，这种土壤传播的蠕虫全球影响超过3亿人。重度感染可能导致长期发病，损害身体和认知发育。尽管世界卫生组织（WHO）提出到2030年消除土壤传播蠕虫作为公共卫生问题的目标，但目前预防性化疗主要依赖苯并咪唑类药物（如阿苯达唑albendazole和甲苯达唑mebendazole）单药治疗。这些药物对钩虫和蛔虫感染显示中高度治愈率，但对鞭虫感染的疗效不足（仅30-40%）。伊维菌素（ivermectin）与阿苯达唑联合用药于2017年被列入WHO基本药物清单，用于治疗土壤传播蠕虫病，在学龄儿童、青少年和成人中显示出优越疗效，但尚未在学龄前儿童（6岁以下）中进行评估。主要障碍包括伊维菌素未批准用于体重低于15公斤的儿童，以及缺乏适合小儿童的剂型。标准片剂碾碎或悬浮给药可能导致剂量不准确和适口性降低。

为应对这些挑战，研究人员在坦桑尼亚奔巴岛开展了这项社区基础、单盲、随机、对照、平行组、剂量探索的II期试验，评估新型伊维菌素口溶片（orodispersible tablet）联合阿苯达唑治疗2-5岁儿童鞭虫感染的疗效和安全性。试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT06184399），由瑞士国家科学基金会资助，论文发表在《The Lancet Infectious Diseases》。

研究采用的主要技术方法包括：通过四重Kato-Katz厚涂片法进行粪便筛查和疗效评估；计算机生成的区组随机化（按年龄和感染强度分层）；使用双浓度Emax模型分析剂量反应曲线；采用美国国家癌症研究所不良事件常用术语标准（CTCAE v5.0）评估安全性；使用视觉模拟量表评估药物适口性；并对38名参与者进行了药代动力学亚研究（结果将另文发表）。

研究设计和方法

试验于2024年6月5日至8月9日在坦桑尼亚奔巴岛Wete地区进行。共筛查409名儿童，最终260名2-5岁鞭虫感染儿童被随机分配至6个治疗组：安慰剂+阿苯达唑400 mg、100/200/300/400 μg/kg伊维菌素口溶片+阿苯达唑400 mg，以及200 μg/kg标准伊维菌素+阿苯达唑400 mg。主要终点为治疗后14-21天的鞭虫感染治愈率（定义为卵阳性转为阴性）。

结果

疗效结果：全分析集包括245名参与者。Emax模型预测显示，100 μg/kg伊维菌素口溶片+阿苯达唑组的治愈率（54.2%）显著优于安慰剂+阿苯达唑组（16.7%）。剂量反应曲线随剂量增加而上升，400 μg/kg组预测治愈率达90.9%（36/40例治愈）。200 μg/kg标准伊维菌素+阿苯达唑组的观察治愈率为73.8%。几何平均卵减少率（ERR）在安慰剂组为65.5%，而在伊维菌素口溶片组达97.2%-99.8%。所有组别的蛔虫感染均100%治愈；对钩虫感染的治愈率（46-71%）和ERR（93-99%）也随伊维菌素剂量增加而提高。

安全性结果：260名参与者均接受了安全性评估。17名（7%）报告了治疗期不良事件，均为轻度，最常见的是腹痛（11例，4%），其次是腹泻和呕吐。无严重不良事件或过敏反应报告。不良事件发生率在不同剂量组间无显著差异（100 μg/kg组7%，400 μg/kg组18%）。

适口性评估：口溶片与标准片在喜好度（6.9 vs 6.6）、味道强度（6.4 vs 5.6）、苦味（4.4 vs 3.6）和甜味（7.6 vs 7.5）方面均无显著差异。

事后分析：按体重分层（<15 kg和≥15 kg）显示治愈率和ERR相似；按绝对剂量（毫克）分析表明，6 mg伊维菌素（对应400 μg/kg for 15 kg体重）可达到90%治愈率和近100% ERR。

讨论与结论

本研究首次证实了伊维菌素口溶片（高达400 μg/kg）联合阿苯达唑在学龄前鞭虫感染儿童中的优异疗效和良好安全性。剂量反应曲线显示，200-400 μg/kg剂量可实现83.3%-90.0%的治愈率和近乎完全的虫卵减少，且安全性特征与剂量无关。这些发现填补了伊维菌素联合治疗在幼儿中的数据空白，支持了先前关于需要更高剂量（300 μg/kg）以达到成人等效生物利用度的建模建议。口溶片与标准片适口性相当，解决了幼儿给药难题。

研究局限性包括感染强度普遍较低可能高估治愈率、标准片不可分切导致个别剂量偏差，以及依赖家长报告不良事件。然而，这些结果支持开发固定剂量复方制剂（如4.5-6 mg伊维菌素）以简化儿童给药，为III期试验和最终纳入针对所有风险人群的控制规划铺平道路。该进展对实现WHO 2030年消除土壤传播蠕虫目标具有重要意义，尤其为资源有限地区幼儿提供了迫切需要的治疗选择。