Vericiguat对射血分数降低心衰患者的全风险谱系获益：VICTORIA与VICTOR试验的个体参与者数据 pooled 分析

　　本研究针对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，通过合并分析VICTORIA和VICTOR两项大型临床试验的个体参与者数据，探讨Vericiguat在不同风险谱系中的治疗效果。结果显示，Vericiguat显著降低心血管死亡或心衰住院的复合终点风险（HR 0.91, p=0.0088），并一致减少心血管死亡、心衰住院及全因死亡风险，且在NT-proBNP≤6000 pg/mL亚组中获益更显著。该研究为Vericiguat在更广泛HFrEF人群中的应用提供了高级别证据，支持其作为现有标准治疗基础上的有效补充选项。

　　

心力衰竭（Heart Failure, HF）是全球范围内发病率和死亡率居高不下的重大公共卫生问题，其中射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）更是临床管理的难点。尽管近年来指南导向的药物治疗（GDMT）取得显著进展，包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）以及钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的广泛应用，但患者仍面临较高的再住院和死亡风险，尤其对于病情近期恶化的高风险人群，亟需更多有效治疗手段。

Vericiguat作为一种新型口服可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，通过增强环磷酸鸟苷（cGMP）信号通路，改善心肌功能和血管舒张，为心衰治疗提供了新思路。VICTORIA试验先前证实，Vericiguat可降低近期心衰恶化的HFrEF患者心血管死亡或心衰住院的复合终点风险，并因此获得美国FDA和欧洲EMA批准用于该适应症。然而，该试验随访时间较短，对死亡率终点的影响尚不明确，且在高NT-proBNP（N末端B型利钠肽原）水平患者中获益有限。随后开展的VICTOR试验则聚焦于近期未发生心衰恶化的稳定性门诊患者，旨在评估Vericiguat在更现代GDMT背景下的疗效，但未能显著降低主要复合终点，仅在心源性死亡方面显示出优势。

为全面评估Vericiguat在不同风险层次HFrEF患者中的疗效和安全性，研究者对VICTORIA和VICTOR两项试验的个体参与者数据（IPD）进行了预先设定的合并分析。该分析旨在跨越疾病严重程度的广泛谱系，验证Vericiguat是否能够一致降低临床终点事件，并深入探索生物标志物（如NT-proBNP）与治疗反应的关联。研究成果已发表于国际顶级医学期刊《The Lancet》。

本研究采用预设的合并分析策略，整合了两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验数据：VICTORIA（NCT02861534）和VICTOR（NCT05093933）。VICTORIA试验于2016年9月至2019年9月在42个国家开展，纳入5,050例近期心衰恶化（过去6个月内因心衰住院或3个月内接受静脉利尿剂治疗）且NT-proBNP水平升高的HFrEF患者；VICTOR试验则于2021年11月至2023年12月在36个国家进行，纳入6,105例近期未发生心衰恶化、NT-proBNP浓度介于600–6000 pg/mL的稳定性门诊患者。两项试验均以1:1比例随机分配患者接受Vericiguat（滴定至10 mg每日一次）或匹配安慰剂，主要终点均为心血管死亡或首次心衰住院的复合终点，次要终点包括心血管死亡、心衰住院、全因死亡及总心衰住院事件。终点事件由设于杜克临床研究所的独立临床事件委员会统一裁定。统计分析采用意向治疗（ITT）原则，使用分层Cox比例风险模型评估风险比（HR），并通过限制性立方样条模型探索NT-proBNP连续变量与疗效的关系。

研究结果

患者基线特征与随访

合并分析共纳入11,155例患者（Vericiguat组5,579例，安慰剂组5,576例），中位年龄68岁，女性占23.7%，中位NT-proBNP为1,864 pg/mL。VICTORIA患者基线风险更高，NT-proBNP中位值2,816 pg/mL，心功能NYHA III–IV级比例达41.0%，而VICTOR患者相应为1,375 pg/mL和21.0%。背景药物治疗存在时代差异：VICTORIA中Sacubitril–valsartan和SGLT2i使用率分别为14.5%和4.2%，VICTOR中则升至56.0%和59.1%。中位随访时间分别为10.8个月（VICTORIA）和18.5个月（VICTOR），合并队列中位随访15.6个月，终点 ascertainment 率达99.4%。

主要疗效终点

Vericiguat显著降低主要复合终点事件风险（25.9% vs. 27.9%; HR 0.91, 95%CI 0.85–0.98; p=0.0088）。其中心血管死亡风险降低11%（12.7% vs. 14.1%; HR 0.89, p=0.020），首次心衰住院风险降低8%（18.6% vs. 19.9%; HR 0.92, p=0.043），全因死亡风险降低10%（15.9% vs. 17.5%; HR 0.90, p=0.025）。Kaplan-Meier曲线显示，心衰住院获益始于4个月，死亡获益始于8个月，且风险降低持续贯穿随访期。

亚组分析与NT-proBNP的影响

治疗效应在各预设亚组中基本一致，但NT-proBNP水平显著影响疗效：在基线NT-proBNP≤6000 pg/mL的患者中（占88.7%），Vericiguat对复合终点（HR 0.86）、心血管死亡（HR 0.83）和心衰住院（HR 0.85）的风险降低更为显著（交互作用p值均<0.05）。限制性立方样条模型进一步证实，随着NT-proBNP升高，治疗获益逐渐减弱。

安全性结果

Vericiguat组与安慰剂组中因不良事件导致停药的比例分别为7.8%和6.9%。Vericiguat组症状性低血压（11.8% vs. 9.8%）和贫血（8.5% vs. 6.7%）发生率较高，但多数为轻度，严重不良事件发生率较低（27.7% vs. 29.2%），未发现新的安全性信号。

本研究通过合并VICTORIA和VICTOR试验数据，证实Vericiguat在广泛HFrEF人群中对心血管死亡、心衰住院及全因死亡均具有一致且显著的风险降低作用，且治疗效应无试验间异质性。特别值得注意的是，在NT-proBNP≤6000 pg/mL的患者亚组中——这一群体占临床实践中的绝大多数——Vericiguat展现出更大的绝对和相对获益，提示生物标志物可能有助于识别最适宜治疗人群。

Vericiguat的作用机制不同于现有GDMT药物，其通过sGC-cGMP通路直接靶向血管和心肌细胞功能障碍的核心环节，与神经激素拮抗剂形成互补。尽管两项试验单独来看在不同终点上各有侧重（VICTORIA显著降低心衰住院，VICTOR显著降低心血管死亡），但合并分析揭示了Vericiguat在整个疾病谱中的整体获益模式，且该获益独立于背景GDMT类型（包括ARNI和SGLT2i的使用），支持其作为现有四联疗法基础上的附加治疗选择。

研究的局限性包括未对多重检验进行校正、亚组分析仅为探索性、以及两项试验因入组时间不同导致的背景治疗差异可能引入残留混杂。然而，其大规模样本、高随访完整性、预设合并设计以及一致的安全性特征，为Vericiguat在HFrEF管理中的定位提供了强有力的证据。未来研究可进一步探索Vericiguat在完全接受 quadruple therapy 患者中的增量效益，以及其在不同人种、地域和合并症群体中的效果。

总之，这项发表在《The Lancet》上的研究标志着心衰治疗领域的又一重要进展。Vericiguat凭借其便捷的每日一次给药、良好的耐受性和显著降低临床终点事件的能力，尤其在现代GDMT背景下仍能提供增量获益，使其有望成为HFrEF患者个体化治疗策略中的重要组成部分，为不同风险层次的患者带来新的希望。