载有腺苷的粘合性微流控水凝胶微球能够刺激穴位激活，从而实现疼痛管理

《Materials & Design》：Adenosine-loaded adhesive microfluidic hydrogel microspheres stimulate acupoint activation for pain management

　　精准镇痛与抗炎的水凝胶微球系统研究。采用微流控技术制备PDA修饰的磷脂酰丝氨酸脂质体负载水凝胶微球，实现穴位靶向给药，单剂量长效镇痛及抗炎效果达7天。机制涉及腺苷缓释激活A1受体，PDA涂层增强粘附性，水凝胶基质调控药物释放。生物相容性良好，无组织毒性。为针灸现代化提供新载体。（

　　疼痛是一种严重的公共卫生问题，不仅影响患者的健康状况，还带来显著的经济负担。当前的疼痛管理策略包括药物镇痛、神经调控、神经阻滞等方法。尽管药物镇痛在临床上广泛应用，但其效果常受到显著的不良反应和不理想的药代动力学特性限制，例如长期使用阿片类药物可能导致呼吸抑制和药物依赖。局部麻醉药虽然有效，但其作用时间较短，因为它们容易被代谢并具有有限的生物利用度。神经调控和神经阻滞方法则面临手术风险高、成本大以及可能造成神经损伤等挑战。鉴于这些局限性，互补和替代医学以及生物医学工程领域的创新正在为疼痛管理提供新的临床途径。

在众多互补和替代医学疗法中，针灸因其独特的治疗机制和相对安全的特性而受到广泛关注。针灸通过刺激特定穴位来缓解疼痛和治疗疾病，其作用原理被认为与局部释放多种内源性物质有关，其中腺苷（Adenosine, ADO）作为重要的内源性神经递质，在疼痛调节中发挥着关键作用。已有研究表明，针灸的镇痛效果可以与某些镇痛药物相媲美，且不良反应较少。然而，针灸的疗效受到多种因素的影响，如穴位选择、刺激时间等，这些因素的高变异性使得针灸的标准化和可重复性成为一大挑战。

为了解决这一问题，研究者提出了一种新的方法，即通过精准的药物递送系统模拟针灸的治疗效果。腺苷作为一种有效的镇痛物质，其半衰期较短，需要频繁给药以维持镇痛效果，这可能增加心血管并发症的风险。此外，直接注射自由腺苷可能会导致其在皮下迅速扩散，从而产生脱靶效应，限制其在穴位的持续作用。因此，开发一种能够实现精准和持续腺苷递送的系统对于提高针灸的治疗效果至关重要。

水合的三维网络结构——水凝胶，因其能够负载和缓慢释放亲水性药物分子而展现出巨大的潜力。然而，传统的水凝胶在注射后容易变形和扩散，影响其对穴位的精准作用。作为新型微尺度材料，水凝胶微球因其较大的比表面积和可控的尺寸，被认为在靶向递送和精准治疗中具有优势。通过微流控技术，研究者成功制备了载有腺苷的磷脂微球，并将其整合到明胶甲基丙烯酸酯（GelMA）水凝胶中，形成具有单分散性的微/纳米水凝胶微球。为了增强其附着能力，研究者进一步在微球表面接枝聚多巴胺（PDA），形成类似贻贝的核壳结构，从而实现对穴位的持久刺激。

实验结果表明，这种新型的复合粘附水凝胶微球在体外和体内均表现出良好的生物相容性。细胞存活率和增殖活性的测试结果显示，微球对巨噬细胞和成纤维细胞没有明显的毒性作用。此外，微球在体内的附着能力得到了验证，通过在微球中引入吲哚菁绿（ICG）作为标记物，研究者发现粘附型PDA/ADO lipo@GelMA微球能够在穴位处保持较长时间的定位，而普通水凝胶微球则因快速扩散而无法维持这一特性。这一结果表明，粘附型微球能够实现对穴位的精准刺激，从而提高治疗效果。

在体内的镇痛测试中，研究者采用完全弗氏佐剂（CFA）诱导的炎症疼痛模型，以评估PDA/ADO lipo@GelMA微球的镇痛效果。结果显示，与单纯注射盐水或普通水凝胶微球相比，PDA/ADO lipo@GelMA微球能够显著提高机械痛阈（PWT），并在注射后持续数日保持镇痛效果。相比之下，单纯注射腺苷的镇痛效果较短，且在6小时后迅速下降，这可能与腺苷在体内的快速清除有关。这一发现进一步支持了粘附型微球在疼痛管理中的优势，即通过单次剂量的精准递送，避免了系统性暴露，提高了治疗的可持续性和安全性。

此外，研究还评估了PDA/ADO lipo@GelMA微球的系统性抗炎作用。通过酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血清中炎症因子如肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）的水平，结果显示，PDA/ADO lipo@GelMA微球能够显著降低这些炎症因子的浓度，表明其具有良好的抗炎能力。同时，组织学分析显示，微球治疗后，炎症细胞的浸润显著减少，且主要器官未出现病理改变，进一步证明了该系统的生物安全性。

在炎症模型中，PDA/ADO lipo@GelMA微球不仅表现出良好的镇痛效果，还能够有效抑制炎症反应。这种复合材料通过其独特的粘附性和缓慢释放特性，实现了对穴位的长期刺激，从而持续释放腺苷，发挥其镇痛和抗炎作用。与传统的针灸相比，该方法无需频繁的刺激操作，减少了患者的不便，提高了治疗的依从性。

研究还探讨了该系统的长期生物安全性。通过观察主要器官组织的病理变化，研究者发现PDA/ADO lipo@GelMA微球在注射后7天内未引起任何明显的毒性反应，表明其在体内具有良好的生物相容性。这一发现为该系统的临床应用提供了重要的支持。

综上所述，本研究开发了一种基于粘附水凝胶微球的针灸模拟疗法，能够实现对穴位的长期精准刺激，从而提高疼痛管理的效果。该方法通过单次剂量的精准递送，避免了传统药物镇痛的频繁给药需求，同时减少了系统性暴露的风险。此外，该系统的良好生物相容性和抗炎能力进一步证明了其在临床应用中的潜力。未来的研究可以进一步探索该系统的优化和扩展，以提高其在不同疼痛模型中的适用性，并推动其在临床实践中的应用。