磁铁矿@二氧化钛纳米复合材料的合成、表征及体外评价作为抗肿瘤药物的递送系统

《Materials Chemistry and Physics》：Synthesis, characterization, and in vitro evaluation of magnetite@titanium oxide nanocomposites as delivery systems of antineoplastic drugs

　　纳米复合材料合成及性能分析：该研究合成了Fe3O4@TiO2纳米复合材料，通过XRD、TEM、FTIR等表征证实其结构稳定，且具有超顺磁性。体外实验表明，纳米材料在pH5时可高效释放负载的DOX（负载量1.29×10?1 mg/mg），并表现出浓度依赖的细胞毒性，抑制率达57%，展现出作为靶向抗癌药物递送系统的潜力。

　　这项研究聚焦于磁铁矿纳米颗粒（Fe?O?NPs）与二氧化钛（TiO?）结合形成的纳米复合材料，探索其作为多柔比星（DOX）可控释放系统的潜力。多柔比星是一种广泛用于癌症治疗的化疗药物，然而，传统化疗方法存在效率低、选择性差以及严重的副作用等问题。因此，科学家们致力于开发新型的药物输送系统，以提高治疗效果并减少对健康组织的伤害。纳米技术在这一领域展现出了独特的优势，因其能够实现精准靶向输送，并通过特定的刺激响应机制来控制药物释放，从而提高治疗的针对性。

研究人员采用了一种三步法合成Fe?O?NPs@TiO?纳米复合材料。首先，通过化学共沉淀法合成表面覆盖油酸（OA）的磁铁矿纳米颗粒（Fe?O?NPs/OA），这一步为后续的二氧化钛涂层提供了良好的基底。其次，通过配体交换的方式在磁铁矿纳米颗粒表面沉积二氧化钛层，这种方法能够确保二氧化钛均匀地包裹在纳米颗粒表面，从而赋予其独特的物理和化学性质。最后，通过在不同温度下（300–550℃）对样品进行煅烧处理，以研究煅烧温度对纳米复合材料微观结构的影响。这种三步合成方法不仅保证了纳米复合材料的稳定性，还为其后续的药物负载和释放性能提供了充分的结构基础。

为了验证Fe?O?NPs@TiO?纳米复合材料的成功制备，研究人员采用了多种分析手段，包括X射线衍射（XRD）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、振动样品磁强计（VSM）、透射电子显微镜（TEM）以及通过Digital Micrograph?软件处理的选定区域电子衍射（SAED）图像。这些技术能够从多个角度揭示纳米复合材料的晶体结构、化学组成以及磁性特性。XRD分析显示，随着煅烧温度的升高，纳米复合材料的晶体结构逐渐清晰，特别是在400℃和550℃时，TiO?的锐钛矿相被成功形成，表明其具有良好的结晶性。而FTIR光谱则提供了纳米复合材料表面化学键合的证据，如Fe–O–Ti和Ti–O等键的特征峰，说明二氧化钛与磁铁矿纳米颗粒之间形成了稳定的化学连接。VSM结果进一步证实了这些纳米复合材料具有超顺磁性，这意味着它们可以在外部磁场的引导下实现靶向输送，而不会产生残留的磁性，有利于生物体内环境的兼容性。

透射电子显微镜（TEM）和SAED图像的分析揭示了纳米复合材料的微观结构变化。在未煅烧的样品中，TiO?呈现无定形态，而随着煅烧温度的升高，其逐渐转变为结晶态，形成了以磁铁矿为核、TiO?为壳的复合结构。这种结构变化不仅影响了纳米复合材料的物理性质，还对其药物释放行为产生了重要影响。特别是煅烧至550℃的样品，其结构稳定性得到了显著增强，同时保持了较高的药物负载能力。这表明，在适当的煅烧条件下，Fe?O?NPs@TiO?纳米复合材料能够兼具良好的结构稳定性和药物负载性能，为后续的药物释放实验奠定了基础。

为了评估这些纳米复合材料的药物输送性能，研究人员进行了体外药物负载和释放实验。结果显示，Fe?O?NPs@TiO?（550℃）纳米复合材料具有较高的药物负载能力，达到了1.29×10?1 mg DOX/mg纳米复合材料。这种高负载能力归因于纳米复合材料的高比表面积和表面活性，使其能够有效吸附和容纳药物分子。在药物释放方面，纳米复合材料在pH 5的酸性环境中表现出更高的释放效率，释放量达到了46%。这一现象可能与pH值引起的表面电荷变化有关。在酸性条件下，纳米复合材料表面和多柔比星分子均带有正电荷，从而产生了静电排斥作用，有助于药物的释放。而在中性pH（7.4）条件下，由于纳米复合材料表面带有负电荷，而多柔比星分子保持正电荷，两者之间的静电吸引力可能抑制了药物的释放。因此，Fe?O?NPs@TiO?纳米复合材料在酸性环境下表现出优越的pH响应性，这与肿瘤微环境的酸性特征相吻合，使其成为一种极具潜力的药物释放平台。

为了进一步理解药物释放机制，研究人员将体外释放数据拟合到四种药物释放动力学模型中，包括零级动力学、一级动力学、Higuchi模型和Korsmeyer-Peppas模型。分析结果表明，Higuchi和Korsmeyer-Peppas模型能够较好地描述药物释放行为，这说明药物的释放主要受到扩散机制的控制。其中，Korsmeyer-Peppas模型中的释放指数（η）在0.43以下，表明药物的释放符合Fickian扩散机制，即药物分子通过纳米复合材料的扩散通道逐渐释放到周围环境中。这种释放机制不仅保证了药物的可控释放，还为后续的药物输送研究提供了理论支持。

为了验证Fe?O?NPs@TiO?（550℃）-DOX纳米复合材料在体外环境中的生物相容性，研究人员进行了细胞毒性实验，使用MDA-MB-231乳腺癌细胞作为模型。实验结果显示，纳米复合材料本身在较低浓度下并未表现出明显的细胞毒性，而负载多柔比星后，其细胞毒性显著增强，且呈现浓度依赖性。在50 μg/mL以上的浓度下，细胞存活率下降至57%以下，表明多柔比星的释放能够有效诱导细胞死亡。这种浓度依赖的细胞毒性行为与药物释放量密切相关，说明纳米复合材料能够通过精确控制药物释放来提高治疗效果。此外，研究还发现，Fe?O?NPs@TiO?（550℃）-DOX纳米复合材料在体外实验中表现出与传统多柔比星相似的细胞毒性，但其释放机制更加可控，这为未来临床应用提供了重要的参考依据。

在研究过程中，研究人员还关注了纳米复合材料的结构稳定性，尤其是在生理环境中的表现。通过TEM和SAED分析，可以观察到煅烧后的纳米复合材料具有更高的结构稳定性，这有助于防止在体内发生聚集，从而减少可能的不良反应。此外，XRD分析进一步证实了TiO?在400℃以上煅烧后形成的锐钛矿相，这种结构不仅提高了纳米复合材料的化学稳定性，还增强了其在生物环境中的兼容性。这些特性使得Fe?O?NPs@TiO?纳米复合材料在药物输送系统中具有显著的优势。

总体而言，这项研究通过系统的合成、表征和性能评估，展示了Fe?O?NPs@TiO?纳米复合材料作为多柔比星可控释放系统的巨大潜力。其高药物负载能力、pH响应性释放行为以及良好的生物相容性，使其成为一种理想的靶向药物输送平台。未来，研究人员可以进一步探索这些纳米复合材料在体内环境中的表现，以及其与其他治疗方式（如光动力疗法、磁热疗等）的协同作用，以开发更加高效的癌症治疗策略。此外，该研究也为纳米材料在生物医学领域的应用提供了新的思路和方法，具有重要的理论和实践意义。