普拉梭菌通过激活苯丙氨酸代谢诱导铁死亡抑制卵巢癌的机制研究

　　本研究针对卵巢癌(OC)治疗手段有限、易复发的问题，探讨了传统中药组合SB-SD通过调控肠道菌群诱导铁死亡的作用机制。研究人员发现SB-SD显著富集益生菌Faecalibacterium prausnitzii，并通过体内外实验证实该菌能激活苯丙氨酸代谢通路，促进代谢物苯乙酰谷氨酰胺(PAGln)生成，进而下调HO-1表达，诱导铁死亡（特征为Fe2+积累、GSH耗竭和脂质过氧化），显著抑制卵巢癌进展。该研究为微生物-代谢物-铁死亡轴调控肿瘤治疗提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

卵巢癌是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，由于缺乏早期诊断方法和有效治疗手段，患者确诊时多已处于晚期。当前标准治疗方案包括肿瘤细胞减灭术和铂类化疗，但化疗耐药和毒副作用严重制约了治疗效果。因此，开发新型治疗策略迫在眉睫。近年来，铁死亡（一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式）在肿瘤治疗中展现出巨大潜力，而肠道菌群与肿瘤发展的关联也日益受到关注。传统中药Scutellaria barbata D. Don（SB）和Scleromitrion diffusum（Wild）R.J. Wang（SD）组合已被证明具有抗肿瘤活性，但其作用机制是否通过调控肠道菌群诱导铁死亡尚不明确。发表于《Microbiological Research》的这项研究，深入探讨了益生菌Faecalibacterium prausnitzii（普拉梭菌）通过代谢重编程诱导铁死亡抑制卵巢癌的机制，为微生物靶向治疗提供了新见解。

研究采用的主要技术方法包括：16S rRNA测序分析肠道菌群组成，RNA测序（RNA-seq）进行转录组分析，非靶向代谢组学检测代谢物变化，体外细胞实验（CCK-8、Edu、Transwell、TUNEL assay）评估细胞增殖、迁移和凋亡，皮下异种移植瘤小鼠模型进行体内药效评价，同时通过免疫组化、Western blot、qPCR、ELISA等技术检测铁死亡相关标志物（Fe²⁺、GSH/GSSG、MDA、LPO、4-HNE）及炎症因子表达。动物样本来源于BALB/c裸鼠，细胞系采用SKOV3和A2780卵巢癌细胞。

研究结果首先显示，SB-SD处理显著增加肠道菌群中普拉梭菌的丰度，且其抗肿瘤效应依赖于肠道菌群完整性。通过抗生素清除肠道菌群后，SB-SD诱导的铁死亡现象（如Fe²⁺积累、脂质过氧化和GSH耗竭）被显著抑制。随后，体外实验表明普拉梭菌上清液能抑制卵巢癌细胞增殖、迁移并促进凋亡。体内实验进一步证实，口服普拉梭菌显著抑制肿瘤生长，且该效应在菌群缺失小鼠中减弱。

机制上，转录组分析发现普拉梭菌干预后，铁死亡和金属离子稳态通路显著富集，同时抗氧化基因（如NFE2L2、HMOX1、GPX4）表达下调，而ACSL4（促进脂质过氧化）表达上调。代谢组学揭示普拉梭菌激活苯丙氨酸代谢，增加代谢物苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）水平。体内外实验证明PAGln可诱导铁死亡，表现为HO-1表达下调、Fe²⁺和脂质ROS积累，且该效应可被铁死亡抑制剂Fer-1逆转。此外，普拉梭菌还修复肠道屏障功能（增加Occludin、ZO-1和MUC2表达），降低系统炎症（减少TNF-α、IL-6、IL-1β，增加IL-10），并改善肝肾功能指标。

研究结论表明，普拉梭菌作为一种新型铁死亡诱导益生菌，通过激活苯丙氨酸代谢增加PAGln生成，进而抑制HO-1表达，促进铁死亡，显著抑制卵巢癌进展。该研究不仅揭示了肠道菌群-代谢物-铁死亡轴在肿瘤治疗中的作用，还为开发基于微生物的卵巢癌治疗策略提供了理论依据和实验基础。值得注意的是，普拉梭菌和PAGln的安全性仍需进一步评估，但其作为辅助抗肿瘤治疗的潜力值得深入探索。