CD5嵌合抗原受体工程化NK细胞（SRCD5CAR）过继性移植治疗侵袭性真菌感染的研究

　　为解决侵袭性真菌感染（IFI）治疗药物稀缺、毒性强且耐药株涌现的难题，研究人员开展基于CD5清道夫受体的二代嵌合抗原受体（SRCD5CAR）修饰NK细胞治疗研究。结果表明SRCD5CAR-NK细胞在体外和体内均显著增强抗真菌活性，为开发新型"现货型"过继性细胞疗法提供新策略。

　　

侵袭性真菌感染（Invasive Fungal Infections, IFI）正成为全球公共卫生领域的重大挑战。随着免疫抑制剂广泛应用、器官移植数量增加以及艾滋病等免疫缺陷疾病流行，这类感染的发病率和死亡率持续攀升。更严峻的是，现有抗真菌药物不仅种类稀缺，还存在严重毒副作用，而耐药菌株的不断出现更是让临床治疗雪上加霜。这种"药物少、毒性大、耐药多"的三重困境，迫使科学家们不得不寻找全新的治疗策略。

正是在这样的背景下，过继性细胞免疫治疗为IFI治疗带来了曙光。这种通过改造患者自身免疫细胞来增强其靶向杀伤能力的技术，已经在肿瘤领域取得突破性进展。其中，嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）技术尤为引人注目——通过给免疫细胞安装"人工导航系统"，使其能够精准识别并攻击特定目标。然而，将这种创新技术应用于真菌感染领域仍是一片待开拓的沃土。

来自西班牙巴塞罗那August Pi i Sunyer生物医学研究所（IDIBAPS）的研究团队独辟蹊径，将目光投向了淋巴细胞表面的清道夫受体CD5。这种受体具有结合真菌β-葡聚糖的独特能力，就像是天然的真菌识别器。基于这一特性，研究团队创新性地开发了以CD5为基础的第二代嵌合抗原受体（SRCD5CAR），并探索了其在治疗IFI中的应用潜力。他们的研究成果发表在权威期刊《Molecular Therapy》上，为真菌感染治疗开辟了全新路径。

研究人员主要采用了几项关键技术：首先利用基因工程技术构建CD5为基础的二代CAR（SRCD5CAR），并转导至自然杀伤（NK）细胞和T细胞；通过体外共培养实验评估工程化细胞对多种致病真菌（包括白色念珠菌、新型隐球菌、烟曲霉和茄病镰刀菌）的免疫应答；建立免疫缺陷（NSG）小鼠真菌感染模型，进行体内治疗实验；采用流式细胞术检测细胞活化标志物（CD69、CD107a）和效应分子（细胞因子、穿孔素、颗粒酶）的表达。

研究结果充分证明了SRCD5CAR工程化细胞的卓越抗真菌能力：

SRCD5CAR表达特异性增强NK细胞抗真菌免疫应答

研究发现，与未转导的对照组相比，表达SRCD5CAR的NK细胞在接触多种致病真菌后，表现出显著增强的活化状态。CD69（早期活化标志物）表达水平大幅提升，同时细胞因子和趋化因子的分泌量明显增加。更重要的是，这些工程化NK细胞的杀伤能力也得到实质性增强——CD107a（脱颗粒标志物）表达升高，穿孔素和颗粒酶等细胞毒性介质的产生量显著增多。这种增强效应在所有测试的真菌物种中均得到验证，表明SRCD5CAR具有广谱抗真菌活性。

SRCD5CAR-NK细胞过继转移提高感染小鼠生存率并降低真菌负荷

体内实验结果显示，向真菌感染的NSG小鼠输注SRCD5CAR-NK细胞后，小鼠的生存率显著提高，同时靶器官中的真菌负荷明显降低。这种保护效果在多个感染模型中均得到证实，证明了SRCD5CAR-NK细胞在复杂生理环境中的治疗效力。

SRCD5CAR-T细胞展现类似抗真菌效果

值得注意的是，研究团队发现SRCD5CAR-T细胞同样表现出与NK细胞相似的抗真菌能力，无论是在体外实验还是体内治疗中，都显示出显著的真菌清除效果和宿主保护作用。这一发现进一步拓展了SRCD5CAR技术的应用范围。

研究结论与讨论部分指出，这项研究首次成功将基于CD5清道夫受体的CAR技术应用于真菌感染治疗领域。SRCD5CAR工程化细胞，特别是NK细胞，展现出的卓越抗真菌性能，为开发新型"现货型"（off-the-shelf）异体过继性细胞疗法奠定了坚实基础。这种方法既可以作为单一疗法使用，也可以作为抗真菌药物的辅助治疗手段，为解决当前IFI治疗面临的挑战提供了全新解决方案。

该研究的重大意义在于突破了传统抗真菌药物开发的思维局限，将前沿的细胞免疫治疗技术创造性应用于感染性疾病领域。特别是基于CD5这种天然真菌识别受体设计的CAR结构，既保留了天然识别特性，又通过CAR信号域增强了免疫细胞的激活和杀伤能力，实现了"天然"与"人工"的完美结合。此外，NK细胞作为异体细胞治疗产品的独特优势——无需严格配型、不会引起移植物抗宿主病，使得SRCD5CAR-NK细胞疗法具有成为通用型产品的潜力，能够实现即时可用、大规模生产的理想治疗模式。

这项研究不仅为IFI患者带来了新的希望，也为其他难治性感染性疾病的治疗提供了可借鉴的新范式，标志着细胞免疫治疗正式从肿瘤领域向感染性疾病领域拓展的重要里程碑。