靶向线粒体代谢的纳米铜颗粒诱导铜死亡协同吉西他滨克服胰腺癌干细胞化疗耐药

　　本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)中癌症干细胞(CSCs)介导的化疗耐药难题，开发了elesclomol-铜复合纳米疗法。该方案通过特异性诱导铜死亡(cuproptosis)机制，显著降低CSCs活性，增强标准化疗药物吉西他滨疗效，为PDAC治疗提供了创新性靶向策略。

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，长期困扰着临床工作者和科研人员。其五年生存率不足10%，号称"癌中之王"。这种严峻预后主要归因于两个核心难题：一是癌症干细胞（CSCs）群体对常规化疗的天然抵抗能力，二是肿瘤微环境的特殊屏障作用。传统化疗药物如吉西他滨虽然能够杀伤大部分肿瘤细胞，却往往对CSCs束手无策，导致肿瘤很快复发和转移。面对这一治疗困境，科学家们开始将目光投向一种新兴的细胞死亡方式——铜死亡（cuproptosis）。

铜死亡是近年来发现的一种铜依赖性调节性细胞死亡形式，其机制与线粒体代谢密切相关。这种细胞死亡方式的特点在于：它需要铜离子的参与，并且会导致铁硫簇蛋白的降解和脂酰化DLAT蛋白在线粒体内的积聚。值得注意的是，正常细胞对铜死亡具有一定的抵抗能力，而某些代谢异常的肿瘤细胞则可能对此特别敏感。这一特性使得铜死亡成为靶向肿瘤治疗的一个潜在突破口。

在《Molecular Therapy》期刊上发表的最新研究中，Qian Yu、Ke Jiang、Christopher Heeschen等科学家开展了一项创新性研究，探索通过诱导铜死亡来靶向清除胰腺癌中的CSCs群体。研究人员设想：如果能特异性地在CSCs中诱发铜死亡，就可能打破其化疗抵抗的屏障，为PDAC治疗带来新的希望。

为了验证这一设想，研究团队运用了多种关键技术方法：采用人源性和鼠源性PDAC模型进行实验验证；使用空心介孔硫化铜纳米颗粒（HMCuS NPs）作为铜离子递送载体；通过蛋白质印迹法检测铁硫簇蛋白和DLAT蛋白表达；利用免疫荧光技术观察细胞内铜离子积累；建立免疫活性小鼠PDAC模型进行体内疗效评估。

研究结果首先在"Elesclomol与铜离子协同诱导PDAC细胞铜死亡"部分显示：单独使用铜离子转运增强剂elesclomol效果有限，而与氯化铜（CuCl₂）联用时，能够显著且不可逆地减少CSCs表型，同时对非转化细胞没有影响。机制上，只有联合使用才能使细胞内铜离子增加2-4倍，降低铁硫簇蛋白水平，并导致线粒体内脂酰化DLAT蛋白积累，从而特异性触发CSCs的铜死亡。

在"Elesclomol-铜复合物选择性抑制SOD1增强氧化应激"部分发现：该组合能够选择性抑制铜依赖性抗氧化酶SOD1（超氧化物歧化酶1）在PDAC细胞中的活性，削弱其氧化应激防御系统，使肿瘤细胞对铜诱导的死亡更加敏感。

在"纳米颗粒递送系统增强治疗特异性"部分，研究人员为了提升治疗的临床转化潜力，用空心介孔硫化铜纳米颗粒替代了CuCl₂。这些纳米颗粒既能与elesclom联合使用，也可以直接装载elesclomol。实验表明，两种方式都能有效提高细胞内铜水平，抑制PDAC球状体形成。

最后在"体内实验证实纳米颗粒治疗增强吉西他滨疗效"部分，在具有免疫活性的侵袭性 murine PDAC模型中，这种基于纳米颗粒的治疗方法显著改善了吉西他滨的治疗反应，证明了其临床前研究的有效性。

研究结论与讨论部分强调：这项研究首次提出了纳米颗粒介导的铜死亡诱导策略，并将其与标准化疗相结合，形成了一种创新的CSCs靶向治疗方法。该策略通过特异性靶向CSCs的线粒体代谢弱点，克服了传统化疗的耐药性问题。更重要的是，研究展示了如何通过合理的纳米材料设计来实现金属离子的可控释放，为金属离子疗法在肿瘤治疗中的应用提供了新思路。这项研究不仅为PDAC患者带来了新的治疗希望，也为其他CSCs相关的顽固性肿瘤治疗提供了可借鉴的策略范式。未来，基于铜死亡的联合疗法可能成为突破肿瘤治疗耐药性瓶颈的重要方向。