综述：脑转移瘤手术切除后的腔内放疗：包含术中放疗（IORT）与近距离放疗（IBT）个体患者数据荟萃分析的综合分析

　　本综述对脑转移瘤（BM）术后腔内放疗技术进行了系统评估，涵盖术中放疗（IORT）和腔内近距离放疗（IBT）。分析显示，两种技术均能提供优异的1年局部控制率（LCR>95%），且IORT在总生存期（OS，39.1 vs 15.9个月）、远处脑控制（DBC）、放射性坏死（RN）和软脑膜疾病（LMD）发生率方面展现出更优趋势。该研究为IORT在神经肿瘤领域的进一步前瞻性评估提供了有力证据。

　　

背景

脑转移瘤（Brain Metastases, BM）是成人中最常见的颅内恶性肿瘤，约2%的癌症患者和高达12.1%的初诊转移性疾病患者会受其影响。尽管全身治疗取得了进展，局部治疗仍然至关重要。对于数量有限且可及的BM患者，最大程度的安全切除是标准治疗，特别是对于有症状的病变、占位效应或放疗不敏感的肿瘤。手术可以实现减瘤并获得明确的组织学诊断。然而，没有辅助治疗时，残留的微观疾病通常导致高复发率（46-60%）。因此，术后放疗通常用于改善局部控制。

传统上采用全脑放疗（WBRT），但尽管改善了局部控制，其生存获益有限（中位生存期3-6个月），并存在神经认知功能下降的风险。这促使治疗转向局部疗法，如立体定向放射外科（SRS）、术中放疗（IORT）和腔内近距离放疗（IBT），这些技术能更好地保留认知功能。

IORT和IBT在切除期间或之后立即提供局部放疗。IORT使用低能X射线或电子束；IBT将放射性源植入残腔。两者都能减少治疗延迟，最大限度地减少健康脑组织的暴露，并显示出有前景的1年局部控制率（85-96%）。

鉴于其日益增长的临床应用，本荟萃分析评估了BM切除后IORT和IBT的有效性和安全性。除了综合数据合成，我们还重建了个体患者数据（IPD）以完善生存估计并直接比较IORT和IBT。本研究旨在全面评估它们对局部控制、远处脑部失效、总生存期和治疗相关毒性（特别是放射性坏死和软脑膜疾病）的影响。

方法

本研究在国际系统评价前瞻性注册库（PROSPERO）中前瞻性注册。我们系统地检索了PubMed和Google Scholar（1999年至2025年1月）中关于切除后脑转移瘤应用IORT或IBT的研究。关键词包括“脑转移”与“IORT”、“brachytherapy”或“腔内放疗”[MeSH术语]。研究设计和语言最初不受限制，但后续排除了非英语论文。对相关文章的参考文献进行了手动检索。去除重复后，对标题和摘要进行筛选；根据预定义标准审查全文。遵循了PRISMA指南。如果研究缺乏临床结果、涉及儿科患者（<18岁）或病例数<5，则被排除。回顾性和前瞻性研究均符合条件。PRISMA流程图记录了识别、资格和纳入过程，并说明了排除原因（例如，缺失结果数据或队列重叠）。

纳入标准如下：

1. 1.

   人群：经组织学证实接受手术治疗的BM患者。排除关于原发性脑肿瘤或非手术病例的研究。如果使用了腔定向放疗，则新诊断和复发（SRS/WBRT后）病例均符合条件。

2. 2.

   干预：通过IORT（术中50-kV X射线或电子）或IBT（例如，I-125粒子、HDR导管、球囊装置）进行局部放疗。

3. 3.

   结果：必需的终点是LCR、OS和DBC。当报告时，也记录了LMD和RN。

4. 4.

   研究设计：回顾性和前瞻性研究均符合条件。如果数据充分，仅摘要的研究也被接受；病例报告（<5例患者）被排除。

   接受过先前放疗（挽救性）或在新辅助背景下进行腔照射的患者均被纳入。

使用美国国立卫生研究院（NIH）观察性队列和横断面研究质量评估工具评估研究质量和偏倚风险。研究由两名评审员独立评为“好”、“一般”或“差”，基于清晰度、人群定义、参与率、结果测量、随访和偏倚。分歧通过协商一致解决。

通过标准化表格提取数据，涵盖研究设计、患者人口统计学（样本量、年龄、KPS）、肿瘤特征、治疗方式（IORT vs. IBT）和随访。主要结果包括LCR、OS、DBC、LMD和RN。LCR定义为无残腔复发，通常指1年时；如果未报告，则从失败率推导。OS定义为从手术到死亡的时间。DBC计算为1减去远处脑失效率。

LMD和RN在报告时被纳入；如果明确不存在，则RN记录为0%。也记录了伤口并发症。

一些研究提供了LCR和OS的Kaplan-Meier（KM）曲线。使用Guyot方法和DigitizeIt从KM图中重建个体患者数据。通过Liu等人的方法生成曲线和风险表，并将重建的生存指标与已发表数据交叉核对以确保准确性。

使用R软件包IPDfromKM在R Studio中对时间-事件数据进行数字化和重建，按治疗（IORT vs. IBT）对KM曲线进行分层。使用survival和survminer包进行生存分析（对数秩检验，Cox回归计算HR及95% CI）。

使用DerSimonian-Laird随机效应模型合并1年LCR、DBC、LMD和RN率，并通过森林图可视化。通过I2和Q检验评估异质性；显著性设定为p<0.05。

结果

系统评价共得到77,208条记录（Google Scholar：47,700条IORT和27,900条IBT；PubMed：609条IORT和999条brachytherapy）。经过筛选，剩余59篇文章，其中23项研究符合所有纳入标准。最终队列包括16项回顾性和7项前瞻性单臂研究（1999-2024年），涵盖858名在BM切除后接受IORT或IBT治疗的患者。

16项研究调查了IBT，7项研究专注于IORT。 across 23项研究，患者中位年龄为60±3.46岁；Bogart等人未报告年龄。卡氏功能状态评分（KPS）报告不一致；13项研究记录的中位KPS为80±6.50。19项研究提供了随访数据，合并中位随访时间为12.6±13.95个月。

肺癌（NSCLC=224, SCLC=4, 未指定=176；总计n=404）是最常见的原发癌，其次是黑色素瘤（n=123）、乳腺癌（n=96）、肾癌（n=44）和胃肠道癌症（n=41）。

总生存期（OS）

OS作为本荟萃分析的次要终点进行评估。基于报告该结果的研究数据，一年生存率为58%。从个别研究来看，OS数据如下：Brehmer等人（37.4个月）、Wu等人（11.07个月）、Nakaji等人（9.3个月）、Xia等人（10.3个月）、Bogart等人（14个月）、Raleigh等人（12个月）、Dagnew等人（17.8个月）、Cummins等人（17.9个月）和Julie等人（66.7%）。Kutuk等人未报告OS。

使用从已发表生存图中提取的IPD重建了KM生存曲线。共纳入462名患者。整个队列的中位OS为19.8个月（95% CI: 16.0-22.7）。分层Kaplan-Meier曲线显示，接受IORT的患者中位OS为39.1个月（95% CI: 22.0-59.5），而接受IBT的患者中位OS为15.9个月（95% CI: 12.6-19.9；对数秩p=0.004）。

在单变量Cox分析中，IORT与显著较低的死亡风险相关（HR=0.64, 95% CI: 0.47-0.87, p=0.004）。

远处脑控制（DBC）

作为次要结果，DBC在14项研究（n=625）中进行了分析。合并的一年DBC率为53%（95% CI: 49-57%; I2=51.6%, p=0.01）。

亚组分析显示，IORT的DBC更高（57%, 95% CI: 51-62%; I2=52.1%, p=0.05; 5项研究, n=360），与IBT相比（48%, 95% CI: 42-54%; I2=33.4%, p=0.18; 9项研究, n=336）。

软脑膜疾病（LMD）和放射性坏死（RN）

基于9项研究（总计424名患者）分析了LMD的发生率。Chen等人在混合肿瘤组织学中报告了13.9%的LMD率。Cummins等人报告了39.5%的LMD率，但未指定近距离放疗亚组。整个队列的合并LMD率为9%（95% CI: 7-12%; I2=27%, p=0.19）。在亚组分析中，IORT显示出较低的LMD率（6%, 95% CI: 3-8%; I2=0.0%, p=0.60; 7项研究, n=360），与IBT相比（9%, 95% CI: 2-16%; I2=0.0%, p=0.03; 2项研究, n=64）。

20项研究（n=797）报告了放射性坏死（RN），合并率为5%（95% CI: 4-7%; I2=53.4%, p=0.01）。

IORT显示出比IBT更低的RN率（4%, 95% CI: 2-7%; I2=28.9%, p=0.20; 5项研究, n=360）对比（7%, 95% CI: 4-10%; I2=60.5%, p=0.01; 13项研究, n=437）。新诊断病例的RN率为5%，复发/混合病例为8%。

一年局部控制率（LCR）

基于17项研究（总计686名患者）的数据分析了一年LCR。整个队列的合并LCR估计值为95%（95% CI: 93-97%）。研究间异质性为中度至高度（I2=52.6, p=0.01）。

共有7项研究（包括360名患者）报告了IORT的LCR结果。IORT组的合并一年局部控制率为96%（95% CI: 94-98%）。该亚组内的异质性较低（I2=37.6%, p=0.14）。

对于IBT，10项研究提供了数据，包括326名患者。该亚组的合并一年LCR为95%（95% CI: 92-97%）。该亚组的异质性较高（I2=64.5%, p=0.01）。

按肿瘤组织学进行的亚组分析显示，在≥50%为肺癌原发的研究中（n=487），合并1年LCR为93%，而在<50%的研究中（n=199）为89%。IORT研究显示95% LCR，IBT为89%。留一分析证实了结果的稳健性。就疾病分期而言，新诊断转移瘤的LCR为95%，复发/混合转移瘤为90%。就同位素而言，Cs-131达到94% LCR，I-125达到92% LCR。

重建的合并生存曲线与局部肿瘤控制的一阶段荟萃分析

为了纵向评估腔内放疗后的局部肿瘤控制，使用从已发表KM图中重建的数据进行了IPD荟萃分析。共纳入447名患者（171名IORT[38.3%]，276名IBT[61.7%]；中位随访时间：8.6个月，IQR 4.0-21.0）。合并的KM曲线说明了整个队列的局部肿瘤控制情况。亚组分析显示IORT和IBT之间无显著差异（对数秩p=0.42）。一年局部控制率相当，仅在两年后出现微小分歧，且36个月后的CI重叠。

偏倚和质量评估

所有23项研究都明确定义了研究问题和人群；然而，只有两项研究报告了样本量计算，引发了统计效力的担忧。盲法很少见，只有五项研究实施了盲法。一半的研究处理了混杂因素。详细的NIH质量评估见补充材料。

讨论

这项对来自23项研究的858名患者（包括重建的个体患者数据）的分析，提供了关于脑转移瘤切除后腔内放疗（IORT和IBT）最全面的证据，显示IORT和IBT的1年局部控制率分别为96.0%和95.0%。与随机试验中报告的SRS控制率（60-80%）相比，这些结果令人鼓舞，并支持需要进行以1年局部控制为主要终点的随机试验，比较IORT和SRS。

除了局部控制，IORT的总生存期（39.1个月）比IBT（15.9个月）更长。然而，OS取决于多种因素（例如，全身性疾病、分子状态），并且可能受到纳入研究时间点异质性以及辅助药物治疗显著进步的混杂。

切除后脑转移瘤的放疗方式

术后放疗可预防脑转移瘤切除后的复发。IORT使用50 kV X射线和球形施用器提供30 Gy的剂量，在关键结构附近使用降低的剂量（16-20 Gy）。蒙特卡洛计划有助于实施。该过程增加7-49分钟，并在24-48小时进行MRI随访。IBT植入Cs-131或I-125粒子，在数周内提供60-80 Gy的剂量。Cs-131间距为0.5-1 cm；I-125使用网状物或粘合剂。长时间暴露可能有益于微观疾病。Cs-131的短半衰期（9.7天）降低了与I-125相比的长期毒性。使用I-125时RN发生率高达26%，而Cs-131则无。IBT的风险包括感染、出血和粒子迁移。

局部控制率

预防局部复发在脑转移瘤管理中至关重要。切除腔内的复发通常导致神经症状、类固醇依赖和生活质量受损。虽然WBRT和SRS传统上减少了复发，但对神经毒性的担忧促使人们对IORT和IBT作为替代方案产生兴趣。

与SRS和WBRT不同，IORT和IBT在术中提供放疗，防止了术后SRS相关的治疗延迟，并减少了早期肿瘤再增殖。它们还避免了因术后空腔收缩导致的剂量不足，这会影响SRS的准确性。

IORT和IBT显示出高的局部控制率。Wernicke等人报道了使用Cs-131近距离放疗12个月时100%的LCR，而Xia等人在Cs-131治疗的患者中未观察到复发。Nakaji等人使用GammaTile报告了12个月时83%的LCR。

SRS疗效随着肿瘤增大而降低。Traylor等人发现大病灶12个月时LCR降至85.1%。IORT和IBT在这种情况下似乎更持久；INTRAMET试验显示IORT在大空腔中一年实现了94.3%的LCR。

与WBRT的比较也很重要。Kocher等人发现WBRT将术后复发率从59%降低到27%。Khan等人的一项荟萃分析显示WBRT+SRS联合治疗控制效果更好，但代价是毒性增加。

在放射生物学上，IORT提供强剂量导致快速的DNA损伤，并可能刺激免疫反应。IBT应用连续低剂量放疗，利用肿瘤细胞有限的修复能力。Wu等人显示挽救性IBT比重复外照射放疗的控制效果更优（7.39 vs. 5.51个月），突出了其在复发情况下的作用。

LMD和放射性坏死

RN是颅内放疗已知的晚期并发症，尤其是SRS和近距离放疗。在本荟萃分析中，RN率差异很大：永久性I-125植入物高达23%，而基于IORT的研究报告<5%，大多无症状或可保守处理。Imber和Wu显示IORT和Cs-131组的RN率低于匹配的SRS队列。相比之下，较早的近距离放疗报告描述了更高的RN风险，特别是在复发或预先照射过的病例中。Choi等人的一项荟萃分析发现脑转移患者中有22.4%的有症状RN，强调了不同治疗方式之间的毒性差距。

LMD较少见但严重，报告的比率在3%至13%之间。

切除可能导致LMD，尽管风险因素尚不清楚。RN和LMD是脑转移护理中的关键问题，IORT可能提供更安全的毒性特征，尤其是在初始治疗时。

局限性

这项使用二分类和重建纵向数据的荟萃分析存在局限性。大多数研究是回顾性的，存在选择偏倚、混杂和数据不一致的风险。患者特征、放疗方法、同位素（I-125 vs. Cs-131）和剂量测定方面的显著异质性限制了可比性。患者选择、治疗时代和先前治疗的差异可能混淆了生存和毒性结果。IORT方案在施用器大小、剂量和成像方面各不相同。尽管来自Kaplan-Meier曲线的IPD提高了精确度，但仍可能与原始数据存在一些偏差。此外，不能排除Layer等人的多中心回顾性研究也可能包含前瞻性研究的数据。并发症报告（例如，RN、LMD）不一致。大多数研究源自高收入国家，引入了潜在的地域偏倚。缺失的细粒度数据限制了多变量分析。组织学分层受限；无法可靠地将NSCLC与其他肺亚型分开。

小肿瘤体积（<4 cm3）占主导地位，限制了普适性并阻止了基于体积的敏感性分析。需要标准化的前瞻性随机试验比较IORT和SRS以加强证据基础。

结论

脑转移瘤（BM）手术切除后通过IORT或IBT进行腔内放疗可提供较高的局部肿瘤控制率。需要前瞻性随机对照试验来比较IORT与常规辅助立体定向放疗在新诊断脑转移瘤手术后的效果。