综述：透明质酸及其在胰腺癌中的作用：肿瘤进展、耐药性和治疗靶向的机制

　　本综述系统阐述了透明质酸（HA）在胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤微环境（TME）中的核心作用。文章深入探讨了HA（尤其是高分子量HMW-HA与低分子量LMW-HA）在形成物理屏障、介导信号转导（如通过CD44受体激活PI3K/Akt通路）、诱导免疫抑制及代谢重编程中的双重功能，并全面评述了以PEGPH20（聚乙二醇化人重组透明质酸酶）为代表的靶向HA治疗策略的临床转化挑战与未来方向，为开发改善PDAC患者预后的精准医疗方案提供了重要见解。

　　

透明质酸（HA）是细胞外基质的关键组分，尤其在胰腺导管腺癌（PDAC）中，其浓度可达正常胰腺组织的12倍，与不良预后密切相关。HA的功能高度依赖于其分子量，形成了其在肿瘤微环境（TME）中复杂且时而矛盾的角色网络。

HA的结构、合成与降解

HA是一种由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰葡糖胺重复二糖单元组成的线性糖胺聚糖。其合成由三种透明质酸合酶（HAS1, HAS2, HAS3）催化，利用尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）和尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）为底物。HAS1和HAS2主要合成高分子量HA（HMW-HA, >2000 kDa），而HAS3则倾向于合成低分子量HA（LMW-HA, 100–1000 kDa）。HA的合成速率受底物可用性的严格调控，其中UDP-GlcNAc可通过己糖胺生物合成途径（HBP）产生，其产物O-GlcNAc修饰还能稳定HAS2蛋白，形成正反馈循环。

在哺乳动物中，HA的降解则由透明质酸酶家族（HYAL1-4, HYALP1, PH20）介导。HYAL2将HMW-HA切割成约20 kDa的片段，随后由HYAL1进一步降解为更小的LMW-HA片段。在PDAC中，HYAL1的表达显著上调，其抑制可阻断细胞增殖并诱导凋亡。近年来，新蛋白如CEMIP/KIAA1199和跨膜蛋白2（TMEM2）也被发现参与细胞外HA的降解，但其功能，尤其是人源TMEM2（hTMEM2）的酶活性，目前仍存在争议。HA的清除则主要通过 Stabilin-2/HARE 受体完成。

不同分子量HA的效应

HA的生物学功能呈现显著的分子量依赖性。HMW-HA通常被视为具有抗炎特性，并能维持组织稳态。然而，在胰腺癌的特定背景下，它也可能通过增加间质流体压力（IFP）和基质刚性来促进化疗耐药。活化的胰腺星状细胞（aPSC）是肿瘤基质中HMW-HA的主要来源。

相反，LMW-HA（<200 kDa）和寡聚透明质酸（oHA）通常具有促炎、促血管生成和促肿瘤的特性。它们能增强肿瘤细胞的迁移、侵袭和增殖，并可通过与CD44和Toll样受体（TLR）等相互作用，激活多种信号通路。例如，约6.9 kDa的oHA可特异性结合CD44，导致其胞外段被切割，进而促进细胞迁移。值得注意的是，oHA的功能也并非一成不变，特定大小的oHA（如3-10个二糖单位）可作为竞争性拮抗剂，阻断HMW-HA诱导的CD44簇集，从而抑制肿瘤生长。

超高分子量HA（UHMW-HA, >6000 kDa）发现于裸鼹鼠，能诱导早期的接触抑制，表现出强大的肿瘤抑制特性。

HA在胰腺癌进展与耐药中的作用

HA通过多种相互关联的机制驱动PDAC的进展和治疗抵抗。

1. 1.

   物理屏障与机械应力：HA的大量积累形成了致密的物理屏障，导致极高的IFP（可达130 mmHg），压迫血管导致其塌陷和组织缺氧，严重阻碍了化疗药物的输送，构成了化疗耐药的基础。

2. 2.

   HA-CD44信号轴：HA与CD44的结合是驱动恶性进展的核心通路。此相互作用可激活PI3K/Akt和ERK等关键致癌通路，介导上皮-间质转化（EMT）、干细胞特性维持和多药耐药（如上调ABCG2/ABCB1等外排泵）。值得注意的是，化疗药物如吉西他滨本身也可诱导CD44s的表达，进而增强耐药性。此外，肿瘤细胞分泌的HA片段可与周细胞上的CD44结合，激活其糖酵解和收缩性，损害血管功能，从功能上破坏血管完整性。

3. 3.

   免疫微环境重塑：HA-rich的基质与蛋白聚糖（如Versican）形成凝胶样网络，物理阻碍T细胞浸润。同时，HA可直接抑制T细胞增殖，并与PD-L1、TIGIT等免疫检查点分子的表达正相关。HA还能调节髓系细胞功能，例如LMW-HA可促进肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化为免疫抑制性的M2表型。

4. 4.

   代谢重编程：在营养匮乏的TME中，PDAC细胞通过增强HBP等途径支持HA合成，而HA本身又能通过GlcNAc回收途径等反馈回路维持代谢稳态，支持耐药性发展。在应激条件下，HA-CD44-NRF2轴甚至能支持肿瘤细胞生长。

靶向HA的治疗策略

针对HA的治疗策略主要围绕降解、抑制合成、阻断信号和利用其特性进行纳米递送。

1. 1.

   促进HA降解：聚乙二醇化人重组透明质酸酶PEGPH20被开发用于降解基质HA。尽管临床前研究显示其能降低IFP、改善药物灌注并增强化疗疗效，但关键的III期临床试验（HALO-109-301）未能显示总生存期获益。其失败原因复杂，包括基质功能的矛盾性（既为屏障又可能抑制侵袭）、降解产生促肿瘤的LMW-HA片段、患者异质性以及治疗相关毒性（如肌肉骨骼事件、血栓）导致化疗减量。与免疫检查点抑制剂联合的试验也未能取得成功。

2. 2.

   抑制HA合成：小分子4-甲基伞形酮（4-MU）可通过耗竭底物UDP-GlcUA和下调HAS表达来抑制HA合成，在临床前模型中显示出前景。天然产物米那度胺（Minnelide）也可减少HA产生，并已进入临床试验。靶向HBP限速酶GFPT1（如使用抑制剂DON）或靶向调控HA代谢的BET蛋白（如使用抑制剂JQ1）也是潜在策略。

3. 3.

   阻断HA信号通路：使用抗CD44抗体（如H4C4, RG7356）或小分子抑制剂阻断HA-CD44相互作用，可抑制肿瘤生长和干细胞特性。新研究发现，氧化应激可氧化HA或CD44，从而完全破坏它们的结合，抑制癌细胞增殖。

4. 4.

   纳米医学与HA靶向：HA因其生物相容性、可降解性和对CD44的亲和力，成为构建纳米药物的理想平台。HA纳米载体可实现主动靶向、延长血液循环时间、以及响应肿瘤微环境（如高透明质酸酶活性、低pH、高谷胱甘肽（GSH））的智能药物释放。策略包括共递送多种药物（如吉西他滨与siRNA）、设计级联响应系统，以及将HA酶整合到纳米平台中主动重塑基质。此外，利用HA修饰免疫细胞（如NK细胞）表面可增强其肿瘤识别能力。HA的分子量是纳米载体设计的关键参数，需要权衡靶向效率、细胞内吞途径和载体稳定性。

挑战与展望

靶向HA治疗面临的核心挑战在于肿瘤基质的悖论：过度降解基质可能破坏其限制肿瘤细胞侵袭的物理约束，反而加速转移。HA代谢本身也存在矛盾，例如HYAL1低表达与高表达均可能与不良预后相关。

未来的方向需要从“破坏”转向“调控”基质。这包括：开发更精准的生物标志物（如特定分子量HA片段、CD44剪接变体）以优化患者选择；探索多靶点联合策略（如同时靶向HA、FAK和免疫抑制细胞）；设计新型药物（如将HA降解为无生物活性的片段、或诱导合成具有抑癌作用的UHMW-HA）；以及利用更复杂的临床前模型（如3D共培养、器官芯片）来模拟真实的细胞-基质相互作用。尽管挑战巨大，通过系统性的方法理解和靶向HA在PDAC中的作用，仍有希望为这种毁灭性疾病带来新的治疗突破。