综述：GRN突变导致的额颞叶痴呆：从病因到模型再到治疗

　　本综述系统阐述了GRN突变导致额颞叶痴呆（FTD）的致病机制，重点聚焦于颗粒体蛋白前体（PGRN）功能丧失引起的溶酶体稳态失衡和神经炎症，详细总结了当前用于疾病研究的临床前模型（如Grn敲除小鼠、人源化模型及iPSC衍生神经元）、关键生物标志物（如NfL、GFAP、TDP-43及PGRN本身），并全面评述了包括基因治疗（如AAV载体递送GRN）、PGRN替代疗法（如工程化PTV:PGRN、单抗latozinemab）及小分子调节剂在内的多种治疗策略，为FTD的精准诊断和靶向干预提供了重要理论依据和转化前景。

　　

GRN-FTD的疾病基础与分子机制

额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）是一组异质性神经退行性疾病，以人格行为改变和语言障碍为主要特征，与额叶和颞叶进行性退化相关。其中，颗粒体蛋白前体编码基因（GRN）突变是家族性FTD（fFTD）的重要病因，约占所有FTD病例的5%–10%。GRN突变主要导致功能丧失性（loss-of-function）突变，引起PGRN单倍剂量不足（haploinsufficiency），而非毒性功能获得。PGRN是一种多效性因子，在正常和病理条件下调控溶酶体稳态、炎症过程及神经细胞功能与分化。

GRN基因突变类型及其影响

至今已发现超过70种GRN基因致病突变，包括无义突变（如R493X）、错义突变、插入缺失及剪接位点突变等。这些突变通过触发无义介导的mRNA降解（Nonsense-Mediated Decay, NMD）或蛋白质错误折叠，显著降低细胞内和分泌型PGRN水平。例如，信号肽突变（如A9D）会损害PGRN分泌，而半胱氨酸替代突变（如C521Y）则破坏二硫键，影响肽段加工。此外，GRN 3′非翻译区（UTR）的遗传变异（如rs5848）可通过加强miR-659结合导致转录后抑制，使血浆和脑组织中PGRN水平降低20–30%。

临床与神经生物学特征

GRN-FTD主要影响额叶和颞叶，临床表现为行为变异型（bvFTD）或原发性进行性失语（PPA）。患者常见淡漠、同理心丧失、强迫行为及饮食改变等症状，且常伴有抑郁和焦虑。神经病理学上，GRN突变携带者主要呈现TDP-43蛋白病理（FTD-TDP A型），其特征为TDP-43磷酸化、泛素化及胞质聚集。影像学研究发现，GRN-FTD患者早期即出现岛叶萎缩，随后累及纹状体、额顶叶等区域，这些变化与显着网络（salience network）功能障碍密切相关。

PGRN在中枢神经系统中的功能

PGRN在神经元和微胶质细胞中广泛表达，对神经元存活、轴突生长及突触功能具有关键作用。它通过激活ERK和PI3K/Akt信号通路促进神经突生长，并抑制凋亡过程。在炎症调控中，PGRN可通过结合肿瘤坏死因子受体（TNFR）抑制TNF-α信号，但其直接相互作用近年存在争议。此外，PGRN在微胶质细胞中高表达，激活状态下可上调其水平，进而抑制神经炎症反应。

溶酶体中的PGRN功能与病理

PGRN通过sortilin1（SORT1）受体或 prosaposin（PSAP）-介导的M6PR途径进入溶酶体，被组织蛋白酶（如CTSL、CTSD）切割为7个颗粒林（granulin）肽段。这些肽段调控多种溶酶体水解酶活性，包括β-葡萄糖脑苷酯酶（GCase）、己糖胺酶等。PGRN缺失会导致溶酶体功能紊乱，引起双（单酰甘油）磷酸（BMP）水平下降，进而导致糖鞘脂代谢障碍和脂褐素沉积，类似神经元蜡样脂褐质沉积症（NCL）的病理特征。

临床前模型与生物标志物开发

为深入研究GRN-FTD，研究者开发了多种临床前模型。人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的神经元模型可模拟PGRN单倍剂量不足和TDP-43病理；Grn敲除（Grn^?/?）小鼠模型呈现年龄依赖性微胶质增生、星形胶质细胞活化及脂褐素积累；人源化GRN小鼠模型则更好地模拟了人类疾病表型，如行为异常和转录组改变。

生物标志物方面：

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  神经丝轻链（NfL）是轴突损伤的标志，在症状出现前2–4年即可在血浆中检测到升高，且与疾病进展速度相关；

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  胶质纤维酸性蛋白（GFAP）反映星形胶质细胞活化，在症状期显著上升，与脑萎缩速率相关；

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  TDP-43及其磷酸化形式（pTDP-43）在脑脊液和血浆中的水平可部分区分TDP-43蛋白病与tau蛋白病；

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  PGRN本身是最直接的诊断标志物，血浆水平低于61.55 ng/mL对GRN突变携带者的检测灵敏度近99%。

治疗策略：从机制到临床

当前治疗策略主要围绕恢复PGRN水平展开：

1. 1.

   直接PGRN补充：采用工程化PTV:PGRN（利用转铁蛋白受体穿透血脑屏障）或重组蛋白如DNL593（TAK-594），已在早期临床试验中显示可提升脑脊液PGRN水平；

2. 2.

   间接调控：

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     抗SORT1单抗latozinemab（AL001）通过阻断PGRN内吞，提高其血浆和脑水平，目前已进入III期临床试验；

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     组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（如丙戊酸、SAHA）可上调GRN转录；

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     抑制miR-659或NMD过程可增强GRN mRNA稳定性；

3. 3.

   基因治疗：AAV9介导的GRN基因递送（如PR006）在动物模型中成功逆转溶酶体缺陷、减轻神经炎症和脂褐素沉积，并通过枕下注射进入人体试验阶段。

   此外，靶向TDP-43聚集的小分子（如IU1）或自噬激活剂（如海藻糖）也展现出潜在治疗价值。

结论与展望

GRN-FTD是一种由PGRN功能缺失引发的多系统疾病，涉及溶酶体功能障碍、蛋白质稳态失衡和神经免疫异常。结合多模态生物标志物（如NfL、GFAP、PGRN）和基因检测，早期诊断和疾病监测已成为可能。尽管目前尚无批准的有效药物，基因治疗和靶向PGRN恢复策略已展示出显著潜力。未来研究需进一步明确PGRN与TDP-43相互作用的分子通路，优化药物递送效率，并在大型队列中验证生物标志物的临床适用性。