靶向KPNA2通过诱导多极分裂与抑制DNA损伤修复逆转三阴性乳腺癌化疗耐药

　　本研究针对三阴性乳腺癌(TNBC)化疗耐药难题，发现KPNA2在基底型乳腺癌中高表达且与化疗预后相关。研究人员通过体内外实验证实，沉默KPNA2可通过促进多极分裂、抑制同源重组修复(HR)显著增强TNBC化疗敏感性。机制上揭示KPNA2调控KIFC1核转运及泛素化，并通过KPNA2/KIFC1/NF-κB/HR基因轴影响DNA修复，为克服TNBC化疗耐药提供了新靶点。

　　

乳腺癌作为女性最常见恶性肿瘤之一，其中三阴性乳腺癌(TNBC)因缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达，使患者无法从内分泌治疗或HER2靶向治疗中获益，化疗成为主要治疗手段。然而仅不足30%的TNBC患者对化疗产生完全响应，多数患者最终产生耐药性。

通过癌症基因组图谱(TCGA)数据分析，发现核质转运蛋白KPNA2在PAM50分型的基底型乳腺癌中显著高表达，且与TNBC患者化疗预后密切相关。实验证实沉默KPNA2可通过诱导肿瘤细胞异常多极分裂、抑制DNA损伤修复的关键机制——同源重组修复(Homologous Recombination, HR)，显著提升TNBC对化疗的敏感性。

机制研究发现：①免疫共沉淀质谱(IP-MS)鉴定出驱动蛋白KIFC1是KPNA2的下游效应因子；②KPNA2通过与KIFC1的核定位信号(Nuclear Localization Signal, NLS)结合调控其核转位；③KPNA2影响KIFC1蛋白的泛素化修饰水平；④RNA测序显示二者共同参与NF-κB信号通路调控。最终提出KPNA2/KIFC1/NF-κB/HR相关基因轴全新分子机制，系统阐释了KPNA2如何调控DNA损伤修复过程。

该研究不仅揭示了TNBC化疗耐药的新机制，更为克服临床化疗耐药提供了极具潜力的治疗靶点——靶向KPNA2可同时扰乱细胞分裂模式与DNA修复系统，双重打击肿瘤细胞生存机制。