综述：非哺乳动物模型生物对心脏再生的启示

　　本综述系统梳理了两栖类与硬骨鱼类心脏再生机制的最新研究进展，重点探讨了心肌细胞去分化（CM dedifferentiation）、增殖调控通路（如Hippo/Yap、Erbb2）及关键转录因子（如Gata4、Tbx5a），为激活成年哺乳动物心脏再生能力提供了潜在靶点，对心肌梗死（MI）后心力衰竭治疗具有重要转化价值。

　　

心脏再生在蝾螈中的研究

蝾螈类作为再生生物学的经典模型，自Spallanzani发现其尾部与肢体的强大再生能力后，持续为心脏再生机制研究提供关键见解。早期研究虽缺乏现代分子技术支撑，但通过细致的组织学分析证实：蝾螈心脏损伤后，心肌细胞（CM）能够通过去分化过程恢复增殖能力，形成含无序肌节的新生心肌组织。这一现象揭示了成体脊椎动物心脏内源性再生潜能的生物学基础。

蛙类心脏再生机制

对常见蛙（Rana temporaria）的超微结构研究显示，其心室挤压损伤后会出现与蝾螈相似的心肌反应。通过电子显微镜和放射自显影技术观察到损伤诱导的DNA合成现象，表明蛙类心肌细胞同样具备增殖活性。尽管其再生能力尚未完全阐明，但研究证实两栖类心脏再生存在保守的细胞学特征：损伤区周边心肌细胞通过肌节解构重返幼稚状态，进而参与再生性肌生成。

硬骨鱼类的心脏再生研究

以斑马鱼和鳉鱼为代表的硬骨鱼类模型，凭借其遗传操作优势推动了心脏再生机制的深度解析。研究证实斑马鱼心脏损伤后，心肌细胞是新生心肌的主要来源，而非干细胞或祖细胞。这一发现颠覆了传统认知，并通过谱系追踪技术得到验证。近年来研究发现，非洲鳉鱼（Nothobranchius furzeri）随着衰老过程出现心脏再生能力衰退，为研究年龄相关再生调控提供了独特模型。

调控心肌细胞去分化与增殖的关键通路

哺乳动物新生儿期心脏可通过心肌细胞去分化与增殖实现再生，该能力在成体中被显著抑制但并未完全丧失。研究表明Hippo/Yap信号通路是调控心肌细胞增殖的关键抑制因子，其失活可促进哺乳动物心脏再生。Erbb2受体酪氨酸激酶的激活能诱导成年小鼠心肌细胞进入细胞周期，而斑马鱼中Neuregulin1/Erbb2信号轴同样在心脏再生中起核心调控作用。此外，Sdf1/Cxcr4、TGF-β、Notch等信号通路也参与协调再生微环境的构建。

心肌细胞去分化与增殖的转录调控

基因表达与表观遗传修饰的动态变化是心肌细胞重编程的核心。研究发现斑马鱼心脏再生过程中leptin b（lepb）基因显著激活，其远端增强子通过染色质环化与启动子相互作用，依赖Gata4和Tbx5a转录因子协同调控。抑制Gata4或Tbx5a功能会导致lepb表达缺失和再生缺陷，证实这些因子在再生调控网络中起关键作用。组蛋白修饰（如H3K27ac）的动态变化进一步表明表观遗传重编程在再生过程中的重要性。

结论与展望

基于¹⁴C同位素示踪技术的研究证实，成年人类心肌细胞以极低速率更新（年更新率约1%），表明内源性再生机制仍存在激活可能。通过调控保守信号通路（如Hippo/Yap）或转录因子网络（如Gata4/Tbx5a），有望重启成年哺乳动物心脏再生程序。未来研究需深入解析再生增强子的时空特异性调控机制，并开发靶向这些通路的小分子干预策略，为心肌梗死（MI）后心脏功能恢复提供全新治疗范式。