TOPMed计划揭示循环代谢物遗传结构与调控机制：多族裔基因组分析为精准医学提供新见解

　　本研究针对循环代谢物遗传研究多局限于欧洲人群的问题，由TOPMed计划研究人员通过整合多族裔队列（n=25,058），系统分析了1,729种代谢物的遗传架构。采用全基因组测序（n=16,359）发现1,775个独立遗传位点，其中160个为新发现关联（含X染色体基因GAB3/VSIG4），并揭示85个性别二态性关联（如FADS2、UGT2B1717），为代谢调控机制和精准医学提供重要依据。

　　

通过整合美国国家心、肺和血液研究所（NHLBI）发起的"跨组学精准医学"（Trans-Omics for Precision Medicine, TOPMed）计划资源，研究人员对来自8项研究的25,058名多族裔样本中的1,729种循环代谢物进行了系统编目。研究团队通过比较多种数据处理方法，提出采用按研究进行逆正态化（inverse normalization）和半最小值填充（half-minimum imputation）的策略，证明其在合并分析或荟萃分析中具有高度一致性。

基于此分析框架，团队利用全基因组测序数据对16,359名通过质控的个体开展全基因组关联分析（Genome-Wide Association Study, GWAS），针对1,135种精选代谢物发现了1,775个独立遗传位点，其中667种代谢物与这些位点显著相关。值得注意的是，研究揭示了160个此前未报道的位点-代谢物关联对，包括位于X染色体上可能参与代谢调控的GAB3和VSIG4基因座。

在性别分层分析中，研究人员进一步发现85个呈现性别二态性（sexual dimorphism）的独立关联对，这些位点分布于FADS2（脂肪酸去饱和酶2）、D2HGDH（D-2-羟基戊二酸脱氢酶）、SUGP1（SURP和G补丁结构域包含蛋白1）以及UGT2B17（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶家族2成员B17）等已知代谢基因中，强有力地证实了探索代谢组学性别差异的重要性。

该研究不仅描绘了遗传因素对循环代谢物水平的贡献图谱，还为理解人类健康状态和疾病机制提供了新的分子视角。