褪黑素通过调控线粒体质量与miR-221/222表达改善高脂饮食及颗粒物诱导的心脏损伤

　　本文深入探讨了高脂饮食（HFD）/棕榈酸（PA）与颗粒物（PM）联合暴露对心脏的协同损伤机制，发现其通过诱导线粒体活性氧（ROS）积累、分裂及过度线粒体自噬（mitophagy）导致心肌细胞凋亡和纤维化。研究创新性揭示褪黑素（melatonin）可通过清除ROS、维持线粒体功能并上调miR-221/222表达发挥心脏保护作用，为心血管疾病（CVD）的防治提供了新的靶点和治疗策略。

　　

Highlight

Establishment of an in vitro model of combined exposure to PA and PM

大鼠胚胎心室心肌细胞H9c2购自美国模式培养物集存库（ATCC），在补充了10%胎牛血清（FBS）、1% L-谷氨酰胺和1%青霉素/链霉素/两性霉素的杜尔贝科改良 Eagle 培养基（DMEM）中，于37℃、95%空气和5%二氧化碳的湿润培养箱内培养。

Simultaneous exposure of cardiomyocytes to PA and PM induces apoptosis and fibrosis via increased ROS accumulation, but melatonin attenuates these effects

用PA和PM处理H9c2细胞以模拟体内HFD和PM暴露的联合效应。与对照组相比，用PA（50和100 μM）或PM（5、10和50 μg/mL）处理24小时显著降低了细胞活力。PA（50和100 μM）和PM（10 μg/mL）联合处理比单独使用PA或PM进一步显著降低了细胞活力（图1A，左侧柱状图）。不同浓度的褪黑素（50、100和200 μM）处理并未降低细胞活力。

Discussion

代谢因素（高脂血症）和环境因素（空气污染）对心血管疾病（CVD）的影响已被广泛研究。然而，阐明同时暴露于这两种因素所产生影响的研究仍然有限。本研究聚焦于HFD/PA和PM对CVD的联合效应，探索了其损伤机制以及抗氧化剂褪黑素如何减轻损伤。结果表明，HFD/PA + PM联合应用引起的心肌细胞损伤比单一因素暴露更为严重。

Author contributions

Ya-Chun Chen和Ming-Hsueh Lee参与了研究设计，进行了实验，解读了结果并撰写了手稿。Yuh-Lien Chen和Jaw-Shiun Tsai拥有研究中的所有数据的完全访问权限，他们对数据的完整性和数据分析的准确性负责。Szu-Ju Fu也参与了研究设计、实验操作和结果解读。Chiang-Wen Lee, Wen-Chi Shen, Tsai-Chun Lai, Shu-Rung Lin, Shu-Wha Lin, I-Shing Yu, 和Tzu-Yi Chuang参与了数据分析和实验材料的提供。所有作者审阅并认可了手稿的最终版本。

Fundings

本研究得到了国家科学和技术委员会（原科技部 MOST 108–2320-B-002–065-MY3; NSTC 111–2320-B-002–022-MY3 致Y.L.C.）、国立台湾大学医院（112-S0182; 113-S0186 致J.S.T）、长庚大学科技基金会（资助号 ZRRPF6N0011 致C.W.L.）以及长庚医学研究计划基金会（资助号 CORPF6P0041, CORPF6P0042, CORPF6P0043 致C.W.L.）的研究资助。

CRediT authorship contribution statement

Ya-Chun Chen: 调研，形式分析，数据管理，概念化。 Ming-Hsueh Lee: 调研，形式分析，数据管理，概念化。 Szu-Ju Fu: 调研，形式分析，数据管理。 Chiang-Wen Lee: 资金获取，形式分析，数据管理。 Wen-Chi Shen: 形式分析，数据管理。 Tsai-Chun Lai: 数据管理，概念化。 Shu-Rung Lin: 资源，概念化。 Shu-Wha Lin: 资源，概念化。 I-Shing Yu: 资源，概念化。 Tzu-Yi Chuang: 资源，概念化。 Jaw-Shiun Tsai: 监督，项目管理，资金获取。 Yuh-Lien Chen: 监督，项目管理，资金获取，写作初稿。

Ethics approval and consent to participate

动物的处理和实验程序均依照机构动物护理和使用委员会（IACUC）批准的《动物护理指南》（IACUC批准号：20180426）以及美国国立卫生研究院（NIH）发布的《实验室动物护理和使用指南》（出版物编号：86-23，1985年修订版）进行。

Declaration of competing interest

作者声明不存在任何可能影响本研究报告的已知竞争性经济利益或个人关系。

Acknowledgments

我们感谢国家生物医药核心设施中的转基因小鼠模型核心设施（NSTC）以及台大基因组与精准医学中心的小鼠基因敲除核心实验室所提供的服务。此外，我们也感谢台大医院医学研究部的免疫研究核心、流式细胞分析与分选核心以及台大医学院第一核心实验室的影像核心所提供的技术支持。