壳聚糖-PVA-TPP聚合物膜植入剂实现吉西他滨局部缓释，增强胰腺癌疗效并延缓手术复发

　　本研究开发了一种基于壳聚糖（chitosan）、聚乙烯醇（PVA）和三聚磷酸钠（TPP）的可生物降解聚合物膜植入剂，用于吉西他滨（GEM）的局部持续给药。该植入剂显著提升GEM的机械性能（弹性模量从18.51降至0.19 MPa），在体外和体内模型中均表现出增强的抗肿瘤活性、DNA双链断裂诱导能力及抗增殖效果，并在原位模型中将疗效提高约7倍，有效延缓胰腺癌手术复发。

　　

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Materials

低分子量壳聚糖（脱乙酰度75–85%）、MTT[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴化物]、TPP和Alamer Blue购自Sigma Aldrich。醋酸和二甲基亚砜（DMSO）购自Merck。PVA购自Qualigen。吉西他滨（GEM）由印度孟买Cipla公司赠予。罗丹明B购自Across Organics。DCFDA（2′,7′-二氯荧光素二乙酯）购自Sigma。DMEM、FBS和PBS购自Gibco。

PVA improves mechanical properties of chitosan film implant

我们分别使用纯壳聚糖、纯PVA以及壳聚糖与PVA不同体积比（1:1和3:1）合成薄膜（组成见表S2），并测试其机械性能。纯壳聚糖膜、纯PVA膜、壳聚糖-PVA复合膜（体积比1:1和3:1）的厚度分别为58.1、31.4、57.3和67.8 μm（图1B）。

纯壳聚糖薄膜（Chi-film）的拉伸强度为33 MPa，弹性模量为18.51 MPa。由于脆性较高，纯壳聚糖膜在操作中易发生断裂。而纯PVA膜表现出较低的拉伸强度（12.5 MPa）和弹性模量（0.19 MPa），但具有较高的延展性（断裂伸长率284%）。通过将PVA以1:1的体积比掺入壳聚糖中，所得薄膜（Chi-PVA 1:1）的拉伸强度显著提高至42 MPa，弹性模量降至0.19 MPa，断裂伸长率提升至94.67%。值得注意的是，Chi-PVA 1:1薄膜的弹性模量显著低于纯壳聚糖膜，表明其柔韧性得到大幅改善，更适于作为植入式给药载体。

Conclusions

我们成功开发了一种用于局部递送高效药物吉西他滨（GEM）的壳聚糖-PVA复合聚合物膜植入剂，用于胰腺癌（PC）治疗。该植入剂对PC细胞增殖和肿瘤生长抑制均表现出显著效果，为PC患者提供了新的治疗思路。厚度为124.3 μm的壳聚糖-PVA膜植入剂相较于纯壳聚糖膜具有更优的机械性能。我们的薄膜沿横截面呈现理想的抛物线型药物浓度分布，并在长达35天的释放期内实现持续释药。该植入剂在体外条件下有效杀伤GEM耐药细胞，并诱导DNA双链断裂和脂质组成改变。在高级皮下瘤模型和原位模型中，GEM膜植入剂均显著抑制肿瘤生长，并将疗效提升约7倍，同时成功延缓手术后的肿瘤复发。综上所述，本研究证实聚合物复合膜介导的GEM递送策略在临床前研究中优于游离GEM。