综述：针对长期意识障碍的促醒疗法：脑葡萄糖代谢的核心作用

《The Brazilian Journal of Infectious Diseases》：Wake-promoting Therapy for Prolonged Disorders of Consciousness: The Central Role of Cerebral Glucose Metabolism

　　持续性意识障碍（pDoC）的代谢机制及治疗研究显示，脑葡萄糖代谢率（CMRGlu）是意识恢复的核心生物标志物，其与药物（如阿曼丁、唑吡坦）及神经调控技术（DBS、tDCS、SCS、VNS）疗效密切相关。通过1?F-FDG-PET可动态监测CMRGlu变化，指导个性化治疗策略。研究证实，提升CMRGlu可促进意识网络（DMN、DAN）及下丘脑-皮质通路功能整合，而代谢评估能提高诊断准确性（74%）和预后预测。未来需发展非侵入性代谢监测技术并开展大规模临床试验。

　　在神经科学领域，意识障碍患者的治疗研究已经取得了显著进展。然而，目前仍存在一些关键问题，例如治疗效果的不确定性，这限制了临床应用的广度和深度。本文系统探讨了葡萄糖代谢在促进意识恢复中的核心作用，并首次提出葡萄糖代谢作为意识恢复的共同通路，揭示了其在诊断、预后评估和治疗指导中的三重价值。文章指出，葡萄糖代谢不仅是意识产生的能量基础，还能够为治疗靶点的定位提供依据，从而实现个体化的干预。这种认识为未来代谢导向和代谢响应的神经调控方案提供了理论支持。

意识障碍（pDoC）是指意识功能受损持续超过28天的状况，其病因包括创伤性脑损伤（TBI）、缺氧缺血性脑病（HIE）和脑血管意外（CVA）等。根据意识水平，pDoC可分为持续性植物状态/无反应觉醒状态（VS/UWS）和最小意识状态（MCS）。在临床实践中，尽管已有多种干预手段，如药物治疗、感官刺激、非侵入性神经调控（如经颅磁刺激[TMS]、经颅直流电刺激[tDCS]、正中神经刺激[MNS]和耳部迷走神经刺激[taVNS]）以及侵入性神经调控（如深部脑刺激[DBS]、脊髓刺激[SCS]和颈迷走神经刺激），但仅有阿米替林和tDCS在意识改善方面获得了II级证据支持，且其作用机制仍不完全明确。因此，亟需开发更为客观的生物标志物，以深入理解pDoC的病理生理学，提高意识水平的客观评估，改善预后分层，并指导针对性的治疗策略。

意识由两个基本组成部分构成：觉醒和意识内容。觉醒是意识内容产生的前提条件，但两者在病理状态下可能分离。例如，VS/UWS患者虽然保留了正常的睡眠-觉醒周期，却缺乏有意义的意识内容或对外部刺激的意识反应。近年来，神经影像学的进步揭示了意识障碍背后的神经基础。默认模式网络（DMN）在静息状态下具有较高的基线活动，支持包括自我参照思维、情景记忆检索、未来规划和心智理论在内的高级认知过程。相反，背侧注意网络（DAN）介导自上而下的目标导向的视觉空间注意力，包括视觉搜索、空间定向、眼动控制和持续注意力。此外，中脑环路假说指出，丘脑皮层-纹状体调控失调，特别是丘脑皮层连接的过度抑制，会降低前额叶-纹状体通路的兴奋性驱动，进而影响整体信息整合能力。这些网络和核心核团之间的动态平衡和竞争性相互作用共同维持意识状态。然而，严重的大规模网络连接中断和关键核团的结构或功能病变最终导致pDoC的发生。

葡萄糖作为大脑的主要能量底物，通过易化扩散穿越血脑屏障，为维持静息膜电位、突触传递、神经元计算和高级信息处理提供必要的能量支持，构成了意识的能源基础。尽管大脑仅占体重的2%，却消耗了约20%的基础代谢能量，其中大脑皮层是主要的葡萄糖消耗区域。神经组织具有极低的能量耐受性，使其对代谢扰动特别敏感。此外，中枢神经系统病理不仅驱动了周围和中枢葡萄糖稳态的失调，也反过来受到其影响。神经影像学研究表明，意识障碍与区域脑葡萄糖代谢低下之间存在显著关联，其中pDoC与整体葡萄糖利用减少相关，且根据意识水平不同而有所差异。脑葡萄糖代谢率的降低预示着较差的预后，而意识促进干预后意识恢复则与代谢正常化直接相关。这些发现突显了脑葡萄糖代谢率在pDoC诊断、预后分层和治疗监测中的关键作用。因此，阐明意识促进疗法如何调节脑葡萄糖代谢，有助于揭示其作用机制，并指导优化治疗方案。

本文系统分析了pDoC患者脑葡萄糖代谢的特征，综合了现有意识促进疗法对代谢模式的影响，并探讨了代谢动态与治疗反应之间的关系。这些研究结果进一步深化了对意识障碍病理生理机制的理解，并为优化治疗策略提供了新的思路。研究表明，pDoC患者表现出与健康对照组相比显著的脑葡萄糖代谢低下，特别是在额叶-颞叶-顶叶联合皮层、丘脑和基底节区域。总体脑葡萄糖代谢率（CMRGlu）与意识水平密切相关，其中VS/UWS患者的CMRGlu约为健康人的42%，而MCS患者的CMRGlu约为健康人的55%。此外，代谢梯度还能区分意识亚型：MCS-患者在左侧半球的CMRGlu显著低于MCS+患者，而MCS患者在枕叶和楔前叶的代谢相对保留，与UWS患者相比。值得注意的是，即使VS/UWS患者也保留了超过死亡个体的代谢活动。较高的基线CMRGlu不仅预示着良好的治疗反应性，还与更好的神经预后相关。

在意识促进疗法的研究中，药物疗法和神经调控疗法是两个主要方向。药物疗法包括中枢兴奋剂（如阿米替林、多巴胺、莫达非尼）、GABA-A受体激动剂（如佐匹克隆）和GABA-B受体激动剂（如巴氯芬）。其中，阿米替林和佐匹克隆是目前研究最多、临床应用最广泛的药物。阿米替林作为NMDA受体拮抗剂，通过阻断谷氨酸介导的兴奋性神经传递，减轻病理性的钙离子内流，从而减少兴奋性神经元的毒性损伤。此外，阿米替林通过三种互补机制增强多巴胺信号传递：（1）促进前突触多巴胺释放；（2）抑制多巴胺再摄取；（3）上调后突触多巴胺受体密度。这些作用共同提升了突触多巴胺浓度，从而刺激关键皮层和皮层下区域的葡萄糖代谢。多巴胺投射通过黑质-纹状体-边缘皮层通路直接激活纹状体、中央丘脑和前额叶皮层——这些是中脑环路假说中的核心组成部分。同时，腹侧被盖区的投射则建立了与后扣带回皮层和楔前叶的功能连接。这些后部区域是中脑环路和DMN的关键枢纽，整合了调节觉醒的功能与高级认知过程。因此，阿米替林通过中脑环路激活和DMN功能连接的双重调节，为pDoC患者的意识恢复提供了机制解释。

佐匹克隆是一种非苯二氮?类镇静剂，其主要作用机制是通过选择性激活GABA-A受体，尤其是那些在丘脑、新皮层和基底节中高表达的α1亚基团。这种GABA能增强可能通过两种机制改善意识障碍：首先，通过结合基底节内的GABA-A受体，抑制基底节的输出，从而解除丘脑皮层投射的抑制，恢复丘脑皮层、丘脑纹状体和皮层纹状体的信号传递，并重新激活丘脑前额叶通路，从而逆转中脑环路中的病理抑制；其次，通过恢复兴奋性-抑制性神经递质的平衡，减少皮层网络中的病理性神经噪音，恢复正常GABA能张力，缓解功能过载。这些机制共同促进了前额叶激活，提高了全脑信息整合效率，增强了网络广播能力，最终刺激了脑葡萄糖代谢。

在神经调控疗法方面，pDoC的治疗分为侵入性和非侵入性两大类。侵入性神经调控包括深部脑刺激（DBS）和脊髓刺激（SCS）。DBS通过在特定神经结构（如中央丘脑）植入电极，以脉冲电流调节病理神经活动，并驱动这些靶区的输出。由于丘脑是中脑环路的关键节点，丘脑DBS被认为可以增强脑代谢并恢复功能连接，通过激活丘脑皮层-纹状体通路。相比之下，SCS涉及在颈椎C2-C4水平的硬膜外放置电极，通过这些电极输送电流，激活脑干网状激活系统，进而通过丘脑广泛激活皮层。这一过程可能通过调节脑干网状激活系统-丘脑-皮层通路促进意识恢复。

非侵入性神经调控包括tDCS、TMS、MNS和VNS等技术。tDCS通过头皮电极输送低强度直流电（通常为1-2 mA），调节皮层兴奋性，通过改变神经元膜电位。阳极刺激通常引起去极化，增强兴奋性，而阴极刺激则具有抑制作用。在pDoC中，主要的靶区是左侧前额叶皮层，其刺激被认为可以激活非特异性意识网络，从而促进意识恢复。TMS利用脉冲磁场在大脑中诱导电流，影响神经元膜电位，从而调节脑代谢、神经电活动和神经递质系统。重复TMS（rTMS）通过固定频率和强度的脉冲序列影响皮层兴奋性、局部葡萄糖代谢和区域脑血流量（rCBF）。通常，高频rTMS（≥5 Hz）增强皮层兴奋性，而低频rTMS（≤1 Hz）则产生抑制效应。周围神经刺激技术则间接作用于皮层网络，如MNS通过腕部的正中神经电极输送低频电流，通过正中神经-脊髓-脑干-丘脑通路最终激活大脑皮层。这种过程被认为可以通过提高脑血流和促进关键神经递质的释放来改善意识。同样，迷走神经刺激（VNS）通过刺激第十对脑神经，从延髓发出信号，通过孤束核投射到关键的神经调节核团，如蓝斑（去甲肾上腺素）、背侧被盖核（血清素）和广泛皮层区域，调节神经递质的释放，如去甲肾上腺素、血清素和多巴胺，从而调节神经功能并促进大规模脑网络连接的恢复。

意识促进疗法对脑葡萄糖代谢的影响及其与治疗效果的关系是本文的重点。现有研究表明，有效的意识促进疗法可以改善pDoC患者的脑葡萄糖代谢低下，促进代谢平衡的恢复。这种代谢正常化在意识相关的关键神经结构中尤为明显，如丘脑皮层连接、DMN和DAN。一项研究总结了不同意识促进干预对脑葡萄糖代谢变化的研究，如表1所示。此外，图3B和3C展示了这些疗法通过增强葡萄糖代谢和促进觉醒的可能机制。值得注意的是，CMRGlu的变化不仅反映了局部脑区的功能激活，还可能与整体脑网络的整合和信息传递相关。

在具体药物和神经调控技术中，阿米替林、佐匹克隆、DBS、SCS、tDCS和VNS均被证明能够显著增强pDoC患者的CMRGlu，特别是在意识网络的关键区域，如丘脑皮层通路和DMN。然而，这些疗法的效果存在个体差异，且在某些情况下可能产生不同的反应。例如，佐匹克隆在某些患者中可能产生镇静效应，而非意识促进效果。此外，tDCS和TMS的效果可能受到刺激频率、强度和靶区位置等因素的影响，因此需要进一步探索这些参数在pDoC患者中的最佳设置。

葡萄糖代谢的评估在意识促进治疗中具有重要的应用价值。代谢影像学与行为评估相结合，可以降低pDoC患者的临床误诊率。目前，JFK昏迷恢复量表修订版（CRS-R）是诊断pDoC最常用的临床工具，但因许多患者无法产生足够准确的行为反应，导致误诊率高达40%。相比之下，代谢影像学提供了一种不依赖行为反应的定量评估方法，能够更客观地反映大脑代谢情况。研究表明，根据皮层代谢水平区分UWS和MCS可以达到74%的准确率。

总体而言，葡萄糖代谢作为意识恢复的重要指标，不仅反映了皮层神经元的活动和脑网络功能的完整性，还为pDoC的诊断、预后评估、治疗监测、靶点定位和机制研究提供了基础。尽管目前已有多种意识促进疗法被报道能够显著提升CMRGlu，但这些疗法的具体作用机制仍需进一步研究。未来的发展方向应包括克服现有技术的局限性，推动大规模临床研究，并深入探索意识促进疗法诱导的葡萄糖代谢变化。这些努力将有助于揭示意识恢复的过程，揭示潜在的治疗机制，并为pDoC患者提供更有效的代谢导向个体化治疗策略，从而提高恢复率和生活质量。