综述：Datopotamab deruxtecan：合理策略、新进展、挑战与未来展望

　　本综述系统阐述了抗体药物偶联物（ADC）Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在乳腺癌（BC）治疗中的最新进展。文章详述了其靶向TROP2的机制、临床疗效与安全性，并探讨了优化治疗策略及克服耐药性的方案，为ADC的临床应用与发展提供了重要见解。

　　

TROP2

TROP2被视为一个极具前景的肿瘤标志物和ADC开发中的治疗靶点。尽管它在多种正常上皮组织（如皮肤、肝脏、肺、心脏、肾脏和食管）中均有表达，但其在恶性细胞中的表达水平显著升高。

TROP2由位于染色体1p32上的无内含子基因TACSTD2编码，是一种I型跨膜糖蛋白。TROP2最初于1981年在人类滋养层细胞中被发现，其cDNA则于1995年被克隆。

Mechanisms of action

Dato-DXd的作用机制如图1所示。静脉给药后，ADC进入体循环，并通过穿越内皮屏障到达肿瘤组织。这种跨血管运输可以通过孔道对流或主动的转胞吞作用发生。在转胞吞过程中，ADC与新生儿Fc受体（FcRn）结合，这能保护其免遭溶酶体降解，并延长其在循环中的半衰期。一旦进入间质空间，ADC便扩散开来。

Preliminary efficacy, safety and tolerability studies

Dato-DXd的首次人体临床评估在I期TROPION-PanTumor01研究中进行，该试验分为两部分：剂量递增阶段旨在确定最大耐受剂量（MTD）和扩展推荐剂量（RDE），随后的剂量扩展阶段则旨在评估其在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性（ClinicalTrials.gov: NCT03401385）。共有180名患者入组并接受了不同剂量的Dato-DXd治疗。

Resistance to ADCs

主要的耐药机制与靶抗原表达下调、其在不同肿瘤部位（肿瘤间异质性）或同一肿瘤内部（肿瘤内异质性）的分布异质性，以及关键蛋白结构域（例如那些参与抗原-抗体结合的域）的突变有关。靶标可及性也可能影响正常的ADC功能，尽管这种特定的耐药机制尚未在接受ADC治疗进展的患者中得到证实。

Conclusions

诸如Dato-DXd之类的ADC在乳腺癌患者中已报告了令人鼓舞的结果。然而，此类疗法的效果仍有待改进并需更加个性化，仍需进一步研究以解决耐药性和不良事件的问题。此类疗法的联合应用及个体化治疗策略应随着新药的开发而得到进一步探索，以便为乳腺癌患者提供更有效的治疗方案。

Funding sources

本研究未从公共、商业或非营利领域的资助机构获得任何特定资助。

Uncited reference

[92].

CRediT authorship contribution statement

Vincenzo Di Lauro: 概念化, 调研, 可视化, 撰写初稿, 撰写审阅与编辑。 Alessandro Rizzo: 概念化, 调研, 可视化, 撰写初稿, 撰写审阅与编辑。 Margherita Tafuro: 调研, 可视化, 撰写初稿, 撰写审阅与编辑。 Emanuela Fina: 调研, 可视化, 撰写初稿, 撰写审阅与编辑。 Claudia Martinelli: 调研, 可视化。

Declaration of competing interest

作者声明以下可能被视为潜在竞争利益的财务关系/个人关系：VDL曾因咨询和/或作为特邀演讲人而从Eli Lilly、Accord、Genetic spa、Wavepharma和Veracyte获得酬金；因参与Amgen、Seagen和Veracyte的顾问委员会而获得酬金；以及来自Gilead、Pfeizer、Novartis和Roche的差旅、住宿和/或费用报销。MDL曾从：Lilly、Novartis、Seagen、Takeda、Roche、Daiichi-Sankyo获得酬金。

Acknowledgments

E. F. 得到了Fondazione Umberto Veronesi ETS的支持。