综述：KRAS突变肺癌的病因及当前治疗进展

《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》：Etiology and current advances in treating KRAS-mutated lung cancer

　　KRAS突变肺癌治疗进展与挑战：分析该突变在非小细胞肺癌中的流行病学、分子机制及临床治疗。当前G12C抑制剂（如sotorasib、adagrasib）在晚期患者中取得ORR 37-42.9%，但存在高耐药性（primary resistance如TP53/STK11共突变，secondary resistance如 Feedback activation）。新兴疗法包括RAS降解剂（PROTACs如LC-2）、多靶点抑制剂（如BI-2865）、免疫联合疗法（疫苗如GI-4000、HapImmune抗体）及通路协同抑制（如PI3K/AKT/mTOR联合RAF/MEK/ERK抑制剂）。未来需开发广谱KRAS抑制剂及克服耐药策略。

　　肺癌作为全球最常被诊断的癌症之一，仍然是癌症相关死亡的主要原因，其死亡率居所有癌症之首。尽管近年来癌症治疗取得了显著进展，尤其是免疫检查点抑制剂的出现，但目前尚无一种确切的疗法能够彻底治愈肺癌。肺部肿瘤的形成是一个多步骤、具有异质性和多样性的过程，这意味着即使吸烟是公认的肺癌重要风险因素，许多非吸烟者仍然会患上肺癌。在所有肺癌中，约85%为非小细胞肺癌（NSCLC），其中腺癌是最常见的亚型，约占所有肺癌的40%。肺腺癌的主要遗传突变驱动因素包括表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）以及Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）。虽然针对EGFR和ALK突变的新型抗癌药物已经成功用于治疗相关肺癌，但KRAS突变肺癌仍然极具挑战性，治疗选择有限。

肺癌的遗传学和分子机制一直是研究的重点。KRAS作为RAS家族中最常发生突变的成员之一，在肺癌中尤为常见。其突变形式多样，包括不同的氨基酸替换，如G12C、G12V、G12D等。这些突变通常通过不同的机制驱动肿瘤的发展，导致疾病的多样性。尽管KRAS突变肺癌在分子层面看似难以治疗，但近年来的突破性研究正在改变这一现状。特别是KRAS G12C突变，研究人员成功开发了直接靶向KRAS的药物，如sotorasib和adagrasib，这些药物能够通过共价结合到突变的半胱氨酸残基，锁定KRAS在不活跃的GDP结合状态，从而抑制其下游信号传导，控制肿瘤的生长。

然而，KRAS突变肺癌的治疗仍然面临诸多挑战。首先，KRAS突变肺癌对现有疗法的反应往往不佳，这与肿瘤的异质性密切相关。KRAS突变肺癌患者通常表现出较差的预后，如较短的生存期和较低的治疗响应率。此外，KRAS突变肺癌往往与其它基因突变共存，如TP53、STK11和KEAP1等，这些共突变可能进一步削弱治疗效果。在临床实践中，KRAS突变肺癌患者常常无法从EGFR或ALK靶向药物中获益，因为这些突变在肿瘤中是相互排斥的，而KRAS突变则经常导致对这些药物的耐药性。因此，KRAS突变肺癌的治疗需要更加全面和创新的策略。

在临床试验中，针对KRAS突变肺癌的药物开发取得了一些进展。例如，sotorasib和adagrasib是目前唯一获批用于治疗KRAS G12C突变肺癌的药物，它们通过共价结合到突变的KRAS蛋白，使其无法激活下游信号通路。然而，这些药物在临床使用中也存在一定的局限性，如耐药性的出现。在KRAS G12C突变肺癌中，耐药性可以分为原发性和继发性两种。原发性耐药通常与KRAS突变本身的特性有关，而继发性耐药则可能由于治疗过程中KRAS信号通路的反馈激活或其他突变事件导致。因此，针对KRAS突变肺癌的治疗需要考虑这些耐药机制，并探索更为全面的治疗方案。

除了直接靶向KRAS的药物，研究人员也在探索间接抑制KRAS信号通路的方法。例如，通过抑制上游的受体酪氨酸激酶（RTK）或下游的MAPK和PI3K信号通路，来间接阻断KRAS的致癌作用。RTK是KRAS激活的关键上游分子，抑制RTK可以有效减少KRAS的信号传导。此外，SOS1和SHP2等蛋白在KRAS的激活过程中也起到重要作用，抑制这些蛋白可能有助于阻断KRAS的活性。同时，针对KRAS下游信号通路的药物，如RAF、MEK和ERK抑制剂，也在临床试验中取得了一定进展。这些药物可以有效抑制KRAS激活后引发的信号传导，从而减缓肿瘤的生长和扩散。

此外，KRAS突变肺癌的治疗还涉及免疫疗法。由于KRAS突变可能抑制免疫系统的功能，导致免疫逃逸，因此，开发能够增强免疫反应的疗法成为研究热点。例如，采用免疫检查点抑制剂（ICIs）来恢复T细胞的活性，使其能够识别和攻击肿瘤细胞。然而，KRAS突变肺癌对免疫疗法的反应往往不如EGFR或ALK突变肺癌，这与KRAS突变对免疫信号通路的影响有关。因此，需要进一步研究KRAS突变对免疫系统的具体影响，并开发更具针对性的免疫疗法。

在分子机制方面，KRAS突变通过激活RAS信号通路，促进细胞增殖、分化和生存，进而导致癌症的发生和发展。RAS蛋白在激活状态下会结合GTP，而通过GTP酶激活蛋白（GAP）将其转换为GDP结合状态，从而失活。然而，KRAS突变往往导致其无法正常转换为GDP结合状态，从而持续激活下游信号通路。这一机制使得KRAS突变肺癌具有高度的侵袭性和耐药性。因此，针对KRAS突变的治疗策略需要考虑其分子特性，并开发能够有效阻断这些信号通路的药物。

在临床实践中，KRAS突变肺癌的治疗通常包括化疗、靶向治疗和免疫治疗的组合。例如，对于KRAS突变肺癌患者，若其PD-L1表达水平较高，可以采用免疫检查点抑制剂联合铂类化疗。然而，KRAS突变肺癌对这些疗法的反应往往不佳，这与KRAS突变导致的免疫逃逸和信号通路的复杂性有关。因此，需要进一步探索能够克服这些耐药机制的治疗方案，如采用新型的KRAS抑制剂、联合治疗策略或免疫疗法。

总体而言，KRAS突变肺癌的治疗仍面临诸多挑战，但近年来的研究进展为这一领域带来了新的希望。通过开发针对KRAS突变的新型药物，探索间接抑制KRAS信号通路的方法，以及结合免疫疗法等策略，有望为KRAS突变肺癌患者提供更有效的治疗选择。然而，这些疗法的临床应用仍需进一步验证，并需要克服耐药性、提高治疗效果等问题。未来的研究方向可能包括开发更广泛作用的KRAS抑制剂、探索KRAS突变肺癌的分子机制、优化联合治疗方案以及进一步改进免疫疗法等。这些研究将有助于更好地理解和治疗KRAS突变肺癌，提高患者的生存率和生活质量。