靶向乳酸脱氢酶四聚体化的天然化合物机制研究：分子对接、动力学与QSAR分析揭示抗癌新策略

　　本文通过计算机辅助药物设计（CADD）筛选伊朗药用植物来源的天然化合物，靶向乳酸脱氢酶（LDH）四聚体化界面簇（A1/A2、B1/B2），发现石榴苷和没食子酰基杨梅素等化合物可通过竞争性结合调控二聚体动力学，有效抑制LDH活性。研究建立了高预测精度QSAR模型（R2=0.8883），为开发靶向代谢重编程的天然抗癌药物提供新思路。

　　

Section snippets

Virtual screening

乳酸脱氢酶B亚型（LDH-B）的三维结构取自蛋白质数据库（PDB ID: 1I0Z），分辨率为2.10 ?。通过PyMOL移除了水分子、B/D链、NADH辅因子和抑制剂草酸盐，仅保留由A/C链构成的二聚体。利用PDBsum分析了特定氨基酸...

Results and discussion

LDH的活性四聚体由二聚体进一步组装形成[99]。X射线研究显示存在三种不同二聚体构象，其中A-C和B-D二聚体揭示了N端结构域截断对四聚体化的影响——删除该域会导致四聚体稳定性丧失[51,55,56]。从PDBsum获取的图谱、LDH四聚体三维结构表面视图以及单体形式（各结合位点用不同...

Conclusion

天然来源化合物具有结构多样性和生物活性多样性，是发现新治疗剂的重要宝库。本研究探索了伊朗药用植物数据库中的化合物抑制乳酸脱氢酶（LDH）四聚体化的潜力——该酶在癌症代谢中扮演关键角色。

LDH通过促进乳酸能量生产支持肿瘤在缺氧条件下的生存，其功能依赖于四聚体结构（由二聚体界面簇A1/A2和B1/B2稳定维持）。我们采用计算机辅助药物设计方法，针对这四个关键界面簇筛选了5000种植物化合物，通过分子对接、分子动力学模拟和MM-PBSA能量分析，鉴定出石榴苷（Punicafolin）和没食子酰基杨梅素（Myricetin galloyl-hexoxide）等7种先导化合物。它们通过竞争性结合诱导非天然二聚体构象，有效阻断四聚体组装。主成分分析与相关性研究进一步揭示，靶向二聚体固有柔性是抑制策略的核心机制。所建立的QSAR模型（R²=0.8883）展现出优异的结构-活性关系预测能力，为开发靶向LDH四聚体化的天然抗癌药物奠定了理论基础。