重症监护护士在护理接受ECMO治疗的患者时所经历的道德困境：一项横断面研究

《Enfermería Intensiva (English ed.)》：Moral distress in critical care nurses caring for patients undergoing ECMO: A cross-sectional study

　　提出JSSM-DTA框架，通过整合药物分子序列与结构图特征，采用多尺度扩散Transformer和自适应卷积模块，结合跨模态注意力机制，显著提升药物-靶点亲和力预测精度及可解释性，在多个基准数据集上验证优于现有方法。

　　在药物研发过程中，确定药物分子与生物靶点之间的相互作用强度是一项至关重要的任务。这一过程被称为药物-靶点亲和力（Drug-Target Affinity, DTA）预测，其目标是量化药物分子与蛋白质等生物靶点之间的结合能力。DTA预测对于筛选高亲和力药物候选物、评估药物疗效以及优化研发流程具有重要意义。尽管近年来基于深度学习的方法在这一领域取得了显著进展，但仍存在诸多挑战，限制了其在实际应用中的效果。

当前的DTA预测方法主要依赖于分子和靶点的表示方式，如分子的简化分子输入线性输入系统（SMILES）字符串或蛋白质的氨基酸序列。这些表示方式虽然能够捕捉一定的分子信息，但在面对复杂的分子结构和动态相互作用时往往表现出局限性。例如，传统的深度学习模型如卷积神经网络（CNN）和循环神经网络（RNN）在处理分子序列时，可能无法充分考虑分子的三维构型或局部化学环境对结合能力的影响。而基于图神经网络（GNN）的方法虽然能够捕捉分子结构信息，但通常仅关注单一模态（如仅考虑药物分子或蛋白质的图结构），忽略了序列与结构之间多尺度的交互关系。

此外，许多现有模型在功能上缺乏对异构特征的有效融合，导致在整合分子与靶点的多维信息时效率低下。这种问题使得模型难以全面捕捉药物与靶点之间复杂的相互作用机制，进而影响预测的准确性和可靠性。为了克服这些挑战，本文提出了一种名为JSSM-DTA的新型联合序列-结构建模框架，该框架结合了多尺度Transformer与跨模态特征注意力机制，旨在提升DTA预测的性能和可解释性。

JSSM-DTA的核心思想是构建一个统一的表示空间，通过适配的卷积Transformer（Adaptive Convolutional Transformer, ACT）和多尺度扩散Transformer（Multi-Scale Diffusion Transformer, MSDT）实现对药物分子和靶点结构的多尺度建模。ACT模块专注于从序列数据中提取局部依赖关系和长程上下文信息，以增强对药物分子组成和功能模式的理解。MSDT模块则通过图结构的扩散建模，捕捉药物分子和靶点的全局拓扑组织以及细粒度的相互作用，从而实现对复杂结构特征的全面建模。通过ACT与MSDT的协同作用，JSSM-DTA能够在药物分子和靶点之间建立更精确的结构-序列关联，提升模型的泛化能力和预测准确性。

为了进一步提升模型的性能，JSSM-DTA引入了一个因子化跨层交互模块（Factorized Inter-layer Interaction Module），该模块能够有效整合异构的分子表示，实现跨模态特征的稳健融合。这一模块通过构建联合嵌入（joint embeddings），使得药物分子和靶点在不同模态下的特征能够相互补充，减少冗余，提升模型对复杂相互作用的捕捉能力。通过这种方式，JSSM-DTA不仅能够更准确地预测药物-靶点亲和力，还能提供更透明的决策依据，帮助研究人员更好地理解药物分子与靶点之间的结合机制。

为了验证JSSM-DTA的有效性，本文在多个基准数据集上进行了实验评估，包括Davis、KIBA、Metz和BindingDB数据集。这些数据集涵盖了多种药物与靶点的结合数据，是评估DTA预测模型性能的重要资源。实验采用了六折交叉验证策略，以确保模型训练的严谨性并降低过拟合的风险。在训练过程中，模型通过多尺度Transformer和跨模态注意力机制，对药物分子和靶点的结构与序列信息进行联合建模，从而提升预测的准确性和鲁棒性。实验结果表明，JSSM-DTA在多个数据集上的预测性能优于现有的深度学习方法，显示出其在DTA预测领域的优越性。

为了进一步增强模型的可解释性，本文还对JSSM-DTA进行了可视化分析，揭示了药物分子与靶点之间关键的子结构和结合位点。这些分析不仅有助于研究人员理解模型的预测逻辑，还能为药物设计提供指导。例如，通过识别关键的药物子结构和靶点结合位点，可以优化药物分子的结构，使其更有效地与靶点结合，从而提升药物的亲和力和疗效。此外，这些可视化分析还能够帮助研究人员发现潜在的药物-靶点相互作用模式，为后续的药物筛选和优化提供理论支持。

JSSM-DTA的引入不仅提升了DTA预测的准确性，还为药物研发提供了更加透明和可解释的工具。在药物研发过程中，研究人员需要了解药物分子与靶点之间的相互作用机制，以便优化药物设计并提高药物的疗效。传统的实验方法如高通量筛选（HTS）和表面等离子共振（SPR）虽然能够提供准确的结合数据，但成本高昂且耗时。而基于计算机的预测方法则能够提供更加高效和经济的解决方案。然而，许多现有的计算方法在模型的可解释性方面存在不足，限制了其在实际应用中的价值。

JSSM-DTA通过多尺度Transformer和跨模态注意力机制，实现了对药物分子和靶点结构的联合建模，从而提升了模型的可解释性。这种框架不仅能够捕捉药物分子和靶点之间的复杂相互作用，还能提供清晰的可视化结果，帮助研究人员理解模型的预测逻辑。通过这种方式，JSSM-DTA不仅能够提升DTA预测的准确性，还能为药物研发提供更加透明的决策支持，推动数据驱动的药物发现进程。

在药物研发领域，DTA预测的应用不仅限于基础研究，还能够为药物筛选、药物设计和临床试验提供重要支持。例如，在药物筛选过程中，研究人员需要快速评估大量药物分子与靶点之间的结合能力，以确定最具潜力的候选药物。通过JSSM-DTA，研究人员可以更高效地进行这一过程，减少不必要的实验成本。此外，在药物设计过程中，研究人员需要优化药物分子的结构，以提高其与靶点的结合能力。JSSM-DTA能够提供对药物分子结构和靶点结合位点的深入理解，帮助研究人员制定更有效的药物设计策略。

在临床试验阶段，研究人员需要评估药物分子在体内的作用效果，以确定其是否具有临床价值。JSSM-DTA能够提供对药物-靶点相互作用的预测结果，帮助研究人员更好地理解药物分子的作用机制，从而优化临床试验的设计和执行。通过这种方式，JSSM-DTA不仅能够提升药物研发的效率，还能为药物的临床应用提供科学依据。

此外，JSSM-DTA的可解释性优势也使其在药物研发过程中具有重要的应用价值。在药物研发过程中，研究人员需要理解药物分子与靶点之间的相互作用机制，以便优化实验设计和药物开发策略。JSSM-DTA通过跨模态注意力机制和可视化分析，能够揭示药物分子与靶点之间的关键相互作用模式，为研究人员提供更加直观的决策支持。这种可解释性不仅有助于提升模型的可信度，还能为药物研发提供更加科学的理论基础。

JSSM-DTA的引入标志着DTA预测领域的一个重要进展。通过结合多尺度Transformer和跨模态注意力机制，该框架能够更全面地捕捉药物分子和靶点之间的复杂相互作用，从而提升预测的准确性和可解释性。这种框架不仅能够提升药物研发的效率，还能为药物筛选、药物设计和临床试验提供更加科学的解决方案。通过这种方式，JSSM-DTA为药物研发提供了更加全面和可解释的工具，推动了数据驱动的药物发现进程。

未来，JSSM-DTA的研究仍有许多可以拓展的方向。例如，目前的模型主要依赖于一维序列和二维图结构，缺乏对三维结构的建模能力。三维结构对于药物分子与靶点之间的结合能力具有重要影响，因此未来的研究可以探索如何将三维结构信息纳入模型中，以进一步提升预测的准确性。此外，JSSM-DTA的跨模态注意力机制虽然能够有效整合异构特征，但在实际应用中仍需进一步优化，以提高模型的效率和鲁棒性。

总之，JSSM-DTA的提出为DTA预测提供了一种新的解决方案，其结合多尺度Transformer和跨模态注意力机制，能够更全面地捕捉药物分子和靶点之间的复杂相互作用，从而提升预测的准确性和可解释性。这种框架不仅能够提升药物研发的效率，还能为药物筛选、药物设计和临床试验提供更加科学的解决方案。通过这种方式，JSSM-DTA为药物研发提供了更加全面和可解释的工具，推动了数据驱动的药物发现进程。