从毒性评估到适应性安全监护：抗癌药物研发中全面快速安全评价框架的实施与意义

　　本文针对抗癌药物加速审批背景下安全性评价滞后的问题，系统探讨了如何构建综合性快速安全评价体系。研究团队通过文献综述和专家经验共享，提出整合多学科评估、先进监测技术和患者报告结局（PRO）的适应性框架，旨在平衡创新药物快速可及性与患者安全保障，为优化肿瘤药物研发路径提供重要实践指导。

　　

在抗癌药物研发领域，一场静默的革命正在发生。传统的药物开发路径通常需要耗费10-15年时间，漫长而昂贵的过程常常因疗效或安全性问题在后期阶段遭遇失败。然而过去十年间，这一领域发生了显著变革——创新试验设计和快速审批通道（如优先审评、突破性疗法认定、加速批准和快速通道程序）极大地缩短了从I期到市场批准的时间线。但这些加速方法在让患者更快获得有希望疗法的同时，也暴露了上市后安全性监测的空白，凸显了对个性化不良事件管理策略的迫切需求。

这些新兴的安全挑战呼唤多学科评估和先进监测技术的整合。正是在这样的背景下，发表在《ESMO Open》上的这项研究提出了一个全面、自适应的快速安全评价框架，旨在支持肿瘤药物开发，在保留加速监管路径优势的同时提升患者安全性。

研究人员通过系统的文献回顾和共享多位合著者的经验与工作，开发了这份立场文件，提出临床试验过程的新方法。他们分析了当前药物开发过程中安全性评估的局限性，包括临床前模型对人类毒性的预测准确性不足、早期临床试验通常只能检测高频毒性事件、延迟或罕见事件报告不足等问题。

研究团队主要运用了几项关键技术方法：一是基于模型辅助设计（如mTPI、mTPI-2、keyboard和TEPI）和模型为基础的方法（如EffTox、TITE-CRM、DA-CRM和TITE-BOIN）的创新试验设计；二是整合多学科专家委员会网络，包括肿瘤学家、器官专科医生、放射科医生和药剂师；三是采用患者报告结局（PRO）和新型监测技术如可穿戴设备；四是利用人工智能分析真实世界数据（RWD）和电子健康记录；五是应用创新成像技术如免疫PET（immunoPET）和放射组学分析。

药物开发过程中当前安全性评估过程的局限性

安全性评估在各个药物开发阶段面临持续挑战。药物发现期间，靶点选择通常基于预期的治疗活性而非潜在毒性，导致开发后期出现不可预见的安全问题。临床前阶段，动物模型对人类毒性的预测准确性不足。早期临床试验通常只能检测高频毒性，而延迟或罕见事件报告不足。最大耐受剂量（MTD）的使用日益受到质疑，因为较低剂量可能提供疗效而减少毒性。剂量限制毒性（DLT）概念也过于简化，仅关注第一个治疗周期的严重毒性，而许多剂量减少毒性出现在后期。

医生报告的不良事件（AE）常常与患者报告或护士报告的AE不同，这凸显了患者报告结局（PRO）如患者报告的不良事件通用术语标准（PRO-CTCAE）的必要性。不断演变的CTCAE分级系统增加了复杂性，存在不一致的定义和分级误用。CTCAE标准也倾向于低估低级别AE的累积和持续性。

当前安全性数据在会议、同行评审文献和药物标签中报告的偏见

"可管理安全性特征"一词在会议报告和同行评审出版物中常用，但通常不考虑副作用的真实频率或严重程度。AE可能有选择性地报告和分组为"关注事件"，按频率阈值过滤，或与非治疗相关AE结合，掩盖了完整的安全性情况。需要更透明的方法——应报告所有治疗相关AE，包括低级别事件，以及发生时间、持续时间和对治疗暴露的影响。

不良事件评估的新工具

传统AE报告方法通常在捕捉患者特定风险和长期效应方面存在不足。为弥补这些差距，新工具已经出现，将焦点转向个性化和数据驱动的安全性评估。

当代I期设计现在寻求平衡疗效和毒性的最佳剂量，超越了仅关注MTD的做法。模型辅助设计如改良毒性概率区间（mTPI）、mTPI-2、keyboard和毒性与疗效概率区间（TEPI）使用预定义概率区间和决策规则指导剂量递增。这些方法强调仔细权衡治疗获益与患者安全来选择剂量。

免疫制剂的多系统毒性特征促使形成了多学科委员会，汇集肿瘤学家、器官专家、放射科医生和药剂师。这些以个体患者为中心的协作网络增强了AE的特征描述并改进了AE归因。

创新技术现在可以纳入I期试验，以识别安全性生物标志物和改进患者副作用监测。如细胞游离DNA（cfDNA）甲基组分析等技术能够通过追踪血浆中cfDNA片段的组织来源来检测器官特异性损伤信号。

患者报告结局（PRO）整合到临床试验中提供了更连续和以患者为中心的治疗影响视图。这些测量通常能识别被临床指标遗漏的AE，并实现更早干预。

随着公众采用度提高，可穿戴设备正成为临床研究中的强大工具。智能手表、贴片和联网可穿戴设备可以追踪多种生理参数。

创新成像技术或分析，如免疫正电子发射断层扫描（immunoPET）或放射组学，目前正在开发中，以更好地评估药物活性并识别预测性生物标志物。

真实世界数据（RWD）通过捕捉多样化人群和护理环境，在肿瘤学中扮演越来越重要的角色。同时，人工智能（AI）整合到这些RWD流中正在改变安全性评估。

在肿瘤学药物开发中实施创新、全面和自适应的快速安全评价

药物开发过程近年来因高度创新化合物出现、改进的研究设计和卫生当局更有利的框架而显著转变和加速。然而安全性评估未能以同样速度演进。

基于我们在药物开发和AE评估与管理方面的经验，我们认为肿瘤学中的安全性评估也应通过实施早期、多学科和多维方法并得到新技术支持而转向创新快速通道模式。

为满足这一需求，我们开发了一个全面和自适应的快速安全评价计划，应用于所有开发阶段。安全性预测应在临床前阶段早期开始，通过整合生物学知识和文献来识别风险并定义特定监测策略，包括安全性生物标志物。

I期试验应在精选的高质量中心进行，以确保一致的治疗量和累积专业知识。这些中心应与器官和支持性护理专家建立的网络合作，这些专家具有早期药物开发经验。

I-II期安全策略必须扩展到高级别急性毒性之外，包括未充分报告的持续性低级别AE。试验应整合使用PRO、可穿戴传感器和创新成像的多维监测，以捕捉更完整的AE特征。

除了指导知情同意和程序可接受性外，患者、护理人员和患者倡导者在整个药物开发过程中的积极参与至关重要。

随着药物进入II期和III期，我们强调由I期开发团队直接培训II-III期研究者和当地器官专家团队。

批准前的努力应侧重于在学术会议或同行评审出版物上展示安全性特征。数据应覆盖完整的AE范围，包括延迟性、持续性和低频率事件，并评估管理方法以为未来临床实践和监管审查提供信息。

在整个多阶段的药物开发过程中，包括上市后监测，从日益多样化的患者群体中收集了大量安全性数据。因此，使用主观察性方案前瞻性收集的真实世界数据（RWD）的整合可以显著改进安全性评估策略。

尽管具有前景，我们承认新工具面临成本和可行性障碍。RWD平台继续面临与数据质量、可扩展性相关的障碍，特别是在数据获取、整合和管理 across 碎片化医疗系统方面的费用。可穿戴设备仍然受限于传感器准确性、电池寿命、用户依从性、可负担性和工作流程整合方面的限制。

这项研究得出结论：肿瘤学药物开发过程的演变以为解决严重未满足需求的药物简化批准过程的创新试验设计和监管框架为标志，显著加快了从初始试验到药物批准的时间。尽管取得了这些进步，挑战仍然存在，特别是在确保整个药物开发生命周期中的全面安全性评估方面。

研究人员认为，早期生成和整合多学科和多维安全性数据是一个迭代过程，将为未来肿瘤学药物开发提供信息、加速和改进。这一策略对首次人体化合物尤其关键，考虑到其未知的药理学风险。虽然第二代和仿制药物通常受益于预先存在的安全性数据，但当应用于新人群、适应症或给药方案时，可能仍需要量身定制的安全性评估。风险适应方法允许在有价值的领域选择性实施这些工具，确保严格和资源高效的评估。

这种方法应通过改进早期和晚期毒性管理以及减少急诊就诊和住院来优化患者结局。长期来看，这可能减轻医疗成本并改善生存状况。通过这种主动策略，研究人员旨在改善癌症患者的即时和未来健康，同时提供更广泛的经济和社会效益。通过将这种创新、全面和自适应的安全性评估嵌入肿瘤学药物开发，他们支持更快的学习、更早的AE缓解以及从试验到真实世界护理的更安全过渡。