CDK4/6抑制剂进展后HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌的真实世界治疗模式与疗效分析：来自ESME-MBC队列的启示

　　本刊推荐：为解决CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)进展后HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌(MBC)治疗策略选择难题，研究团队基于ESME-MBC大样本队列开展真实世界研究，揭示化疗疗效存在交叉耐药现象(HR=1.26, P=0.003)，氟尿嘧啶类方案保持相对优势，为临床决策提供重要循证依据。

　　

在当今乳腺癌治疗领域，激素受体阳性(HR-positive)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-negative)转移性乳腺癌(MBC)占据临床病例的65%-70%，成为女性癌症相关死亡的主要原因。虽然细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗显著改善了这类患者的一线治疗预后，但几乎所有患者最终都会面临疾病进展的困境。当CDK4/6抑制剂失去效果后，医生和患者就站在了治疗的十字路口：是该选择化疗、继续内分泌治疗、尝试PI3K/mTOR抑制剂，还是重新使用CDK4/6抑制剂？更令人担忧的是，临床前研究提示CDK4/6抑制剂可能引发交叉耐药现象，这意味着后续治疗的效果可能会大打折扣。然而，这些担忧缺乏大规模真实世界数据的验证，使得临床决策缺乏有力依据。

正是在这样的背景下，由R. Varnier、D. Pérol、W. Jacot等来自法国里昂莱昂·贝拉尔中心(Centre Léon Bérard)的研究团队开展了一项重要研究，其结果发表在《ESMO Open》杂志上。研究人员利用法国流行病学策略和医学经济学(ESMO)-MBC数据库，这是包含18个法国综合癌症中心临床实践数据的大型观察性队列，纳入了2008年至2019年间接受至少二线系统治疗的HR阳性/HER2阴性MBC患者。研究采用了先进的统计方法，包括逆概率处理加权(IPTW)和倾向评分调整，以最大限度地减少选择偏倚和混杂因素的影响。

研究团队首先确定了两个对比队列：一线接受CDK4/6i治疗的538名患者(CDK4/6i暴露组)和一线仅接受内分泌治疗的4030名患者(CDK4/6i初治组)。这些患者在临床和肿瘤特征上基本相似，主要区别在于MBC诊断年份，这反映了CDK4/6i在近年才可用的实际情况。

治疗模式分析揭示临床实践多样性

研究发现，在一线CDK4/6i治疗后进展的患者中，临床实践呈现出明显多样性。近一半(47%)的患者选择了化疗作为首次后续治疗，26%继续使用内分泌治疗单药，16%接受PI3K/mTOR抑制剂，而令人惊讶的是，有9%的患者选择了CDK4/6i再挑战。治疗选择并非随意而为，而是与疾病特征密切相关：早期进展(6个月内)的患者更倾向于化疗，而初诊即为转移性乳腺癌(de novo MBC)和对一线CDK4/6i有持久反应的患者则更多地选择内分泌治疗。CDK4/6i再挑战在那些对一线治疗有持久反应的患者中更为常见。

不同治疗方案疗效差异显著

各种治疗方案的疗效存在显著差异。化疗的中位至进展时间(TTP)为5.94个月，内分泌治疗单药为6.14个月，PI3K/mTOR抑制剂为5.16个月，而CDK4/6i再挑战表现出最好的疗效，中位TTP达到9.57个月。进一步分析化疗亚型发现，氟尿嘧啶类方案(主要是卡培他滨单药)的中位TTP为7.62个月，明显优于紫杉类(5.00个月)和蒽环类(6.43个月)。在内分泌治疗中，芳香化酶抑制剂表现突出，中位TTP达14.71个月，而氟维司群和其他选择性雌激素受体降解剂(SERDs)仅为4.33个月。在PI3K/mTOR抑制剂中，阿培利司(alpelisib)的中位TTP为7.29个月，优于依维莫司(everolimus)的4.27个月。

CDK4/6i暴露降低后续化疗疗效

最引人关注的发现是，CDK4/6i暴露显著影响后续化疗的疗效。CDK4/6i暴露组患者接受化疗的中位TTP为5.77个月，明显短于CDK4/6i初治组的7.77个月，风险比(HR)为1.36。经过IPTW调整后，这种差异仍然显著(调整后HR=1.26，P=0.003)，强烈提示存在交叉耐药机制。这种差异在不同化疗方案中表现不一：紫杉类(4.97 vs 7.33个月)和蒽环类(6.43 vs 8.42个月)的差异最为明显，而氟尿嘧啶类方案的疗效在两个组间相对保持稳定(7.61 vs 8.53个月)。进展后生存期(PPS)也呈现类似趋势，CDK4/6i暴露组为20.6个月，短于初治组的23.4个月。

机制探讨与临床启示

研究人员从机制角度解释了这些发现。CDK4/6i耐药涉及细胞周期调控的多重改变，包括RB1缺失、CDK6扩增和cyclin E/CDK2通路上调，这些改变使肿瘤细胞能够绕过CDK4/6依赖性检查点。同时，PI3K/AKT/mTOR、AURKA、c-MYC、ERBB2、FGFR1和FGFR2等信号通路的激活也参与其中。这些改变不仅导致对CDK4/6i的抵抗，还可能促进更具侵袭性的生物学行为。

特别值得注意的是不同化疗方案的差异疗效。氟尿嘧啶通过抑制胸苷酸合成酶并将其代谢物掺入DNA和RNA中发挥作用，影响进入周期的增殖性和静止期细胞。而紫杉类和蒽环类仅靶向活跃分裂的细胞，前者稳定微管，后者嵌入DNA并抑制拓扑异构酶II。CDK4/6i耐药肿瘤通常获得允许其绕过G1/S检查点的改变，对主动细胞分裂的依赖性降低，这可能降低对紫杉类和蒽环类的敏感性，而氟尿嘧啶因其更广泛的作用机制保持相对有效。

研究意义与未来方向

这项研究提供了CDK4/6i进展后HR阳性/HER2阴性MBC治疗模式和临床结局的重要真实世界证据。它不仅揭示了临床实践的多样性，还证实了交叉耐药对后续化疗疗效的影响，特别是对紫杉类和蒽环类方案。这些发现对临床决策具有直接指导价值：对于CDK4/6i治疗后进展的患者，氟尿嘧啶类方案可能是相对更优的化疗选择；CDK4/6i再挑战在选择性患者中显示出潜力；而PI3K/mTOR抑制剂，特别是阿培利司，在相应突变患者中保持一定疗效。

研究同时指出了未来研究方向：需要深入探索交叉耐药的分子基础，开发新的治疗策略；关注抗体药物偶联物(ADCs)在这一人群中的疗效，特别是考虑到微管蛋白靶向ADCs可能效果受限；整合ESR1和PIK3CA等分子标志物分析，实现更精准的治疗选择。

这项研究填补了CDK4/6i时代临床实践的重要证据空白，为HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者的全程管理提供了宝贵参考，标志着乳腺癌精准治疗向前迈出了重要一步。随着CDK4/6i在辅助治疗中的应用扩展，理解其对后续治疗序列的影响变得愈发重要，这项研究为这一新兴临床问题提供了初步答案和思考框架。