对具有基因确诊的家族性高胆固醇血症患者的认知特征及亚临床血管损伤的评估

《European Journal of Internal Medicine》：Evaluation of cognitive profile and subclinical vascular damage in subjects with genetically confirmed familial hypercholesterolemia

　　FH患者认知损伤与亚临床血管损伤关联研究。253例基因确诊FH患者分为正常认知（NC，202例）和认知损伤（IC，51例）两组，发现IC组年龄更大、高血压更常见，且PWV（8.64±0.43 vs 7.24±0.13 m/s）和IMT（0.78±0.02 vs 0.68±0.01 mm）显著升高。多因素分析显示PWV与认知损伤独立相关（OR 1.32, P=0.012）。

　　### 研究背景与意义

家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一种遗传性脂质代谢疾病，其主要特征是血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平长期升高，这种升高会加速动脉粥样硬化的形成，显著增加发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险，尤其是在儿童和青少年时期就已显现。由于FH患者长期暴露于高胆固醇环境，不仅增加了心血管疾病的发病率，还可能对大脑健康产生影响。然而，目前关于高LDL-C水平与认知功能障碍之间关系的研究仍较为有限，且相关机制尚不明确。

认知功能障碍和痴呆症已被证实与全因死亡率及心血管疾病死亡率的增加密切相关。因此，对于具有高心血管风险的人群，如FH患者，早期识别认知功能下降的个体具有重要的临床意义。这不仅有助于评估患者的整体健康状况，还可能为制定更有效的治疗策略提供依据。此外，FH的患病率并不低，传统上估计为杂合子形式的患者约占人群的1/250，而纯合子形式的患者则极为罕见，仅占1/100万。随着脂质降低治疗（LLT）的进步，FH患者的生存率有所提高，因此有必要进一步探讨其认知功能障碍的负担。

### 研究方法与设计

本研究采用横断面观察设计，旨在评估FH患者中认知功能障碍的普遍性及其与亚临床血管损伤之间的关系。研究对象为253名经过基因检测确认的FH患者，年龄在18至75岁之间，且无既往记录的认知障碍。所有参与者均接受了临床评估、生化检测以及血管状况的分析。认知功能的评估采用“短祝福测试”（Short Blessed Test, SBT），这是一种简短的认知筛查工具，已被证明在检测认知功能障碍方面具有良好的效度。

根据SBT的结果，参与者被分为两组：认知正常组（NC组，202名患者）和认知障碍组（IC组，51名患者）。研究过程中，所有数据均通过严格的伦理审查，并获得了每位参与者的知情同意。研究团队采用高分辨率B型超声系统进行颈动脉超声检查，以评估血管壁厚度（IMT）和脉搏波速度（PWV）等指标，后者是评估动脉硬化程度的重要参数。此外，研究还涉及血脂水平、血糖控制情况、高血压状态等生化指标的检测。

### 研究结果

研究结果显示，认知障碍组的患者年龄普遍较大，且高血压的患病率显著高于认知正常组。此外，认知障碍组的Dutch Lipid Clinical Network（DLCN）评分在诊断时也高于认知正常组，这表明更严重的脂质异常可能与更高的认知功能障碍风险相关。在血管状况方面，认知障碍组的PWV和IMT均显著高于认知正常组。具体而言，PWV在认知障碍组中为8.64±0.43 m/s，而在认知正常组中为7.24±0.13 m/s（p<0.0001）；IMT在认知障碍组中为0.78±0.02 mm，而在认知正常组中为0.68±0.01 mm（p=0.0003）。这些结果表明，FH患者中存在认知功能障碍的个体可能具有更严重的亚临床血管损伤。

在多变量逻辑回归分析中，研究团队发现，尽管年龄在模型1中与认知障碍存在显著关联，但在模型3中，当加入PWV及其他混杂因素后，年龄不再具有统计学意义，而PWV则独立地与认知障碍相关（OR=1.32，95% CI=1.06–1.66，p=0.012）。这一发现强调了血管因素在FH患者认知功能障碍中的关键作用，表明即使在没有明显临床症状的情况下，血管损伤也可能对认知功能产生深远影响。

### 研究讨论与临床意义

本研究的发现具有重要的临床意义。首先，FH患者中约有20%表现出认知功能障碍，这一比例显著高于同龄人群中的平均水平。这提示我们，FH患者可能在中年时期就面临认知功能下降的风险，因此需要在临床实践中加强早期筛查。认知功能障碍的出现可能与长期暴露于高LDL-C水平有关，这种高胆固醇状态不仅加速了动脉粥样硬化的形成，还可能对脑血管造成损害，从而影响认知功能。

此外，研究还发现，高血压在认知障碍组中是一个独立的预测因子。长期高血压会导致微血管损伤、白质病变以及脑血流减少，这些变化可能进一步促进认知功能的恶化。因此，控制血压对于降低FH患者认知功能障碍的风险至关重要。与此同时，PWV和IMT作为亚临床血管损伤的标志物，其在认知障碍组中的升高表明，血管健康状况的恶化可能是导致认知功能下降的重要原因。

研究还指出，当前使用的SBT测试虽然在检测总体认知功能障碍方面具有一定的效度，但其在年轻人群中的敏感性可能受到限制。SBT的评分标准最初是基于老年群体设计的，因此在年轻个体中可能无法准确捕捉到细微的认知差异。这提示未来的研究应考虑使用更全面的认知评估工具，如简明精神状态检查（MMSE）或蒙特利尔认知评估（MoCA），以获得更精确的认知功能分析。

从临床实践的角度来看，本研究的结果支持了对FH患者进行更全面的血管和认知评估的必要性。早期识别那些同时存在亚临床血管损伤和认知功能障碍的个体，可能有助于制定更为个性化的治疗方案，包括优化脂质降低治疗以及强化对传统心血管危险因素的控制。此外，研究团队还提到，未来的研究应进一步探讨其他潜在的混杂因素，如教育水平、身体活动和饮食习惯等，这些因素可能在一定程度上影响认知功能和血管健康。

另一个值得关注的方面是，FH患者是否可能因遗传因素而面临更高的认知功能下降风险。例如，载脂蛋白E（ApoE）基因型已被证实与普通人群中认知功能下降密切相关，特别是ApoE4等位基因的携带者。因此，未来的研究可以进一步评估ApoE基因型在FH患者认知功能障碍中的作用，以揭示其潜在的遗传机制。

### 研究局限性与未来方向

尽管本研究提供了重要的临床见解，但也存在一些局限性。首先，由于研究设计为横断面观察，因此无法确定认知功能障碍与亚临床血管损伤之间的因果关系。其次，认知功能的评估仅使用了SBT，虽然这是一种简便且广泛应用的工具，但其在检测特定认知领域的障碍方面存在一定的局限性。因此，未来的研究可以采用更全面的认知评估方法，以获得更详细的认知功能图谱。

此外，本研究未纳入非FH对照组，这使得结果的比较仅限于FH患者内部，而无法与普通人群进行直接对比。未来的研究可以考虑纳入更多非FH患者作为对照，以更准确地评估FH患者认知功能障碍的特异性。同时，研究团队也提到，未来的研究应包括对颈动脉斑块的评估，因为斑块是血管损伤的另一个重要标志，可能与认知功能障碍存在潜在的联系。

最后，研究团队建议未来的研究应采用更长的随访时间，以评估认知功能障碍的发展趋势以及脂质降低治疗对其的影响。此外，结合先进的神经影像学技术，如脑部磁共振成像（MRI）和β-淀粉样蛋白成像，可能有助于进一步揭示认知功能障碍的病理机制。这些方法可以提供更直观的脑结构和功能变化信息，从而更全面地理解FH患者认知功能障碍的潜在原因。

### 研究结论

综上所述，本研究发现，FH患者中约有20%存在认知功能障碍，且这些患者表现出更高的LDL-C水平、更高的DLCN评分以及更严重的亚临床血管损伤。这表明，FH患者中认知功能障碍的发生可能与长期暴露于高胆固醇水平以及伴随的血管损伤密切相关。因此，针对FH患者的认知功能评估应成为临床管理的一部分，特别是在早期识别和干预方面。

研究还强调，PWV和IMT作为亚临床血管损伤的指标，在认知障碍组中显著升高，这进一步支持了血管损伤在认知功能障碍中的独立作用。这些发现为临床医生提供了新的视角，即除了传统的血脂控制之外，还需关注患者的血管健康状况，并将其纳入认知功能评估的框架中。此外，研究结果也提示，高血压等传统心血管危险因素可能在FH患者中对认知功能产生更大的影响，因此需要在临床管理中加强对其的监测和控制。

未来的研究方向包括扩大样本量、采用更全面的认知评估工具、纳入非FH对照组以及结合先进的神经影像学技术，以进一步揭示FH患者认知功能障碍的机制和潜在干预措施。此外，对ApoE基因型的研究也可能为个体化治疗策略提供依据。这些研究不仅有助于改善FH患者的预后，还可能为更广泛的人群提供关于认知功能障碍与心血管疾病之间关系的深入理解。