基于半胱氨酸的脂质化阳离子拟肽设计：针对多重耐药菌的新型抗菌剂开发与机制研究

　　本文推荐一篇针对多重耐药菌新型抗菌策略的研究。研究团队受宿主防御肽（HDPs）启发，通过对半胱氨酸基两亲性化合物进行脂肪酸酰化修饰，成功合成了一系列抗菌拟肽。其中先导化合物10c展现出广谱抗菌活性、低溶血性及膜破坏作用机制，并在MRSA感染模型中表现出显著治疗效果，为下一代抗菌药物研发提供了新思路。

　　

Highlight

我们精心设计的半胱氨酸基阳离子两亲性拟肽通过脂肪酸链长度优化，成功平衡了抗菌活性与哺乳细胞毒性问题，为临床转化提供了新可能。

Synthesis of Cysteine-based cationic amphiphilic peptidomimetics.

半胱氨酸基阳离子两亲性拟肽的合成遵循方案1和2所示路线。以商业可得的Fmoc-半胱氨酸(DPM)-OH为起始原料，在DMF中使其羧基与N-Boc-乙二胺通过酰胺键形成反应，生成Fmoc-半胱氨酸(DPM)-酰基乙胺(Boc)。用六氢吡啶溶液去除Fmoc保护基，得到NH₂中间体。

Conclusions

面对多重耐药菌日益严重的威胁，我们受宿主防御肽（HDPs）的膜破坏机制启发，设计了一系列含乙二胺衍生阳离子基团和疏水性芳香环/脂肪酸链的半胱氨酸基两亲性阳离子拟肽。其中化合物10c表现出对革兰阳性菌和革兰阴性菌的广谱抗菌活性、低溶血特性以及通过膜破坏作用快速杀菌的能力，且在MRSA诱导的小鼠肺炎和角膜炎模型中展现出显著治疗效果，为应对抗生素耐药性问题提供了新的先导化合物和治疗策略。