新型喹啉连接磺酰胺-吡啶衍生物作为PI3K/HDAC双靶点抑制剂的设计、合成与生物活性研究

　　本综述系统阐述了针对多重耐药菌的新型抗菌策略，通过脂肪酸酰化技术精细调控半胱氨酸基两亲性化合物的平衡，开发出具有膜破坏作用模式（membrane-disruptive action）的抗菌肽模拟物（peptidomimetics）。重点化合物10c展现出广谱抗菌活性（Gram-positive/Gram-negative bacteria）、低溶血特性及抗耐药性优势，为应对抗生素耐药危机提供了创新性治疗思路。

　　

Section Snippets

Synthesis of Cysteine-based cationic amphiphilic peptidomimetics

基于半胱氨酸的阳离子两亲性拟肽通过方案1和2所示路线合成。以市售Fmoc-半胱氨酸(DPM)-OH为起始原料，在DMF中其羧基与N-Boc-乙二胺通过酰胺键形成Fmoc-半胱氨酸(DPM)-酰基乙胺(Boc)，再经六氢吡啶溶液去除Fmoc保护基，得到NH₂-半胱氨酸(DPM)-酰基乙胺(Boc)中间体。

Conclusions

面对多重耐药菌日益严峻的威胁，我们受宿主防御肽（HDPs）的膜破坏机制启发，设计了一系列含乙二胺衍生阳离子基团与疏水性芳香链/脂肪酸链的半胱氨酸基两亲性阳离子拟肽。其中化合物10c表现出对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性病原体的广谱活性（包括耐药菌株），低溶血特性，以及通过膜靶向作用模式快速杀菌的能力。其不易诱导耐药性、合成简便、血清稳定性高等优势，为下一代抗菌剂的开发提供了领先化合物（lead compound）和全新治疗策略。

Chemicals and Reagents

氨基酸、HBTU、HOBT与DIPEA购自吉尔生化（上海）。DMF、三氟乙酸、哌啶及三异丙基硅烷购自麦克林（上海）。所有商业化学品与溶剂均直接使用未进一步纯化。拟肽表征采用电喷雾电离质谱（ESI-MS, MaXis 4G）及核磁共振谱仪（Bruker AVANCE III 400）。

Associated content

支持信息包含补充图表（Fig. S1–S4）及化合物的化学结构、表征数据（NMR、MS与HPLC谱图）。

CRediT authorship contribution statement

梁书宇：方法学与数据 curation；苗晓康：实验研究与数据整理；李媛：调研与数据 curation；Muhammad Subaan Fareed：原创写作与方法设计；李敏：原创写作与方法优化；任艺轩：实验研究与数据采集；王兆鹏：实验操作与数据整理；徐子奕：实验实施与数据记录；万代草：实验研究与数据支撑；周雅妮：综述编辑与原创写作；王凯荣：资金获取、项目监督与文稿审定。

Data analysis

统计学分析采用单因素方差分析或Student t检验，P < 0.05视为显著。数据通过GraphPad Prism 8.0处理，结果以均值±标准差表示，所有实验至少重复三次。

Declaration of Competing Interest

作者声明无已知可能影响本研究结果的财务利益或个人关系。

Acknowledgments

本研究受甘肃省自然科学基金重点项目（25JRRA641）与兰州市科技计划项目（2024-3-34）支持。感谢兰州大学新医学创新平台提供的仪器支持。