脂化半胱氨酸类两亲性抗菌肽模拟物：靶向耐药菌的仿生治疗新策略

　　本研究发现脂化半胱氨酸类两亲性抗菌肽模拟物（如化合物10c）具有广谱抗菌活性、低溶血性及膜破坏作用机制，对耐药菌（如MRSA）感染的小鼠肺炎与角膜炎模型展现出显著治疗效果，为开发新型抗耐药菌药物提供了创新策略。

　　

Section snippets

Synthesis of Cysteine-based cationic amphiphilic peptidomimetics.

基于半胱氨酸的阳离子两亲性拟肽通过方案1和2所示路线合成。化合物5a-5h的合成如方案1：以商业购买的Fmoc-半胱氨酸(DPM)-OH为起始原料，在DMF中其羧基与N-Boc-乙二胺通过酰胺键形成Fmoc-半胱氨酸(DPM)-酰基乙胺(Boc)，后用六氢吡啶溶液去除Fmoc保护基，得到中间体NH₂-半胱氨酸(DPM)-酰基乙胺(Boc)。

Conclusions

面对多重耐药菌日益增长的威胁，开发新一代抗菌剂需新策略。受宿主防御肽（HDPs）膜破坏机制启发，我们设计了一系列基于半胱氨酸的两亲性阳离子拟肽。这些化合物整合了乙二胺衍生的阳离子基团与疏水芳香链或脂肪酸链。其中10c表现突出，对革兰氏阳性和阴性病原体均具广谱活性，低溶血毒性，并通过膜破坏作用快速杀菌，不易诱导耐药性。该化合物合成简便、血清稳定性高，且在MRSA诱发的小鼠肺炎和角膜炎模型中显示出显著治疗潜力，为应对耐药菌问题提供了新型先导化合物及治疗策略。