二茂铁修饰RSL3衍生物的结构优化与生物评价：强效铁死亡诱导剂的开发及其抗癌应用

　　本研究发现二茂铁修饰的RSL3衍生物A6通过双重机制（GPX4抑制与ROS生成）显著增强铁死亡诱导能力，其纳摩尔级抗增殖活性（IC50≈3–5?nM）和体内高效抑瘤效果为克服肿瘤治疗耐药提供了新型金属基疗法策略。

　　

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Chemistry

目标化合物的合成路线如方案1和方案2所示。如方案1所示，色氨酸甲酯盐酸盐（1）经三乙胺（NEt₃）处理得到中间体2。随后分别以二茂铁甲胺（3）或氨基二茂铁（4）为起始原料，通过酰胺缩合反应获得中间体5和7。二茂铁羧酸（8）与4-羟基苯甲醛（9）发生酯化反应生成中间体10。

Conclusions

本研究通过基于结构的RSL3优化，合理设计并合成了一系列新型二茂铁共轭铁死亡诱导剂，以提升其铁死亡诱导效能。综合生物学评价显示，在苯环延伸位点携带二茂铁基团的化合物A3-A6，在HT1080和OS-RC-2细胞系中均表现出优于RSL3的抗增殖活性。这种增效作用可能主要源于二茂铁单元赋予的双重功能特性——既作为维持GPX4抑制的结构支架，又作为活性氧（ROS）发生器增强癌细胞对铁死亡的敏感性。