喹诺酮腙类衍生物通过PPAR-γ调控葡萄糖稳态：糖尿病治疗的多功能分子机制与药理创新

　　本研究系统合成并评估了一系列喹诺酮基腙类衍生物（7a–7k），发现化合物7c与7e可浓度依赖性地激活PPAR-γ，显著改善STZ-烟酰胺诱导糖尿病大鼠的血糖、血脂及炎症指标。分子机制研究表明其通过上调PPARγ/GLUT4/AdipoQ通路并抑制TNF-α/IL-6/NF-κB发挥胰岛素增敏与抗炎双重作用，分子对接与动力学模拟证实其与PPAR-γ结合域稳定互作，提示其为具潜力的Ⅱ型糖尿病治疗候选分子。

　　

Highlight

本研究通过综合性的计算模拟、体外实验与体内药效评价，揭示喹诺酮基腙类衍生物（尤其是7c和7e）作为新型PPAR-γ部分激动剂，在调节葡萄糖稳态和抑制炎症反应中表现出显著的多功能潜力。其在分子、细胞和整体动物水平均展现出与吡格列酮相当甚至更优的效应，为开发下一代抗糖尿病药物提供了坚实依据。

Introduction

糖尿病（DM）是一种以慢性高血糖和葡萄糖调节障碍为主要特征的多因素代谢性疾病，其中Ⅱ型糖尿病（TIIDM）最为常见，源于胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。现有治疗药物如二甲双胍、格列本脲、吡格列酮等虽能控制血糖，但常伴随胃肠道不适、肝毒性和体重增加等副作用，因此开发多靶点、低副作用的药物成为研究热点。PPAR-γ作为核转录因子，在糖脂代谢、脂肪细胞分化和炎症调节中起核心作用，是理想的治疗靶标。喹诺酮类结构具有刚性高、合成灵活和多样键合能力，其腙类衍生物更因可形成额外氢键和电子柔性而增强与PPAR-γ的结合能力。

Discussion

本研究通过Schr?dinger软件进行分子对接，显示化合物7e对接得分最高（-8.93），与PPAR-γ关键残基SER289、TYR473形成氢键，并与HIE449发生π–π堆积。7c和7d也显示较强结合能力。100 ns分子动力学模拟表明，7c和7e与PPAR-γ蛋白（PDB: 5Y2O）复合物结构稳定，蛋白骨架RMSD维持在1.2–2.6 ?，配体RMSD虽有波动但仍保持结合，未发生解离。相互作用分析揭示7c与GLU259形成强疏水与离子作用，与HIS323、TYR473等残基也有重要接触，进一步支持其作为稳定结合剂的潜力。

ADMET性质预测显示多数化合物符合Lipinski五规则和Jorgensen三规则，具备良好类药性，但水溶性较差（QPlogS值偏低）可能限制其口服生物利用度，需在后续剂型设计中加以优化。

体内药效学结果表明，7c和7e（50 mg/kg）可显著降低糖尿病大鼠空腹血糖，改善糖耐量，恢复体重，并调节血脂谱（降低TG、TC、LDL，提高HDL）。肝肾功能标志物（SGPT、SGOT、尿素、肌酐）及氧化应激指标（SOD、GSH）均得到显著改善，组织病理学显示其对胰腺、肝脏、脂肪和骨骼肌具有保护作用。

分子生物学机制研究表明，7c和7e可显著上调PPARγ、GLUT4、AdipoQ基因表达，并抑制TNF-α、IL-6、NF-κB p65等炎症因子。Western blot结果进一步证实PPARγ蛋白表达上调而NF-κB p65被抑制，与转录水平结果一致。值得注意的是，7c和7e在抑制NF-κB方面效果优于吡格列酮，提示其具有更强的抗炎潜力。

Conclusion

本研究证实喹诺酮基腙类衍生物7c和7e作为新型PPAR-γ部分激动剂，兼具降糖、调脂、抗炎和抗氧化多重功效，其分子机制涉及PPARγ/GLUT4信号通路的激活与NF-κB炎症通路的抑制，具有开发为Ⅱ型糖尿病治疗药物的良好前景。