ZNF831-YTHDF1-DNMT1/3a反馈环通过WNT7B-FZD5-β-catenin信号轴调控肺癌发生与进展的机制研究

　　本文揭示了ZNF831通过表观遗传调控机制抑制肺癌进展的重要功能。研究发现ZNF831-YTHDF1-DNMT1/3a反馈环通过DNA甲基化与RNA m6A修饰双向调控WNT/β-catenin信号通路（WNT7B-FZD5-β-catenin轴），为肺癌诊断生物标志物和靶向治疗提供了新策略。

　　

Highlight

ZNF831表达因DNA甲基化在肺癌中显著下调

首先我们采用qRT-PCR检测ZNF831基因在肺癌发生过程中的表达变化。结果显示，与正常HBE细胞相比，ZNF831基因在大多数肺癌细胞系（包括SPC-A-1、LTEP-a-2、NCI-H1650、NCI-H358和NCI-H1975）中表达下调，但在A549、NCI-H460和95D细胞中高表达（图1A）。随着HBE细胞恶性转化程度增加，ZNF831基因表达水平显著降低（图1B）。通过TCGA数据库分析发现，ZNF831表达在肺癌组织中显著下调（图1C）。此外，ZNF831低表达与肺癌患者不良预后显著相关（图1D）。我们进一步探讨了ZNF831表达下调的机制。使用DNA甲基化抑制剂5-Aza-dC处理肺癌细胞后，ZNF831表达明显上调（图1E）。MeDIP和BSP实验证实ZNF831启动子区域在肺癌中存在高甲基化状态（图1F-G）。这些结果表明ZNF831在肺癌中因DNA甲基化而表达沉默。

Discussion

近年来表观遗传异常研究为深入理解肺癌多阶段机制提供了重要线索。抑癌基因DNA甲基化是肺癌发生过程中的早期分子改变事件。我们先前发现ZNF831基因启动子区域具有典型CpG岛结构，在肺癌患者肿瘤组织中存在高甲基化，提示ZNF831可能成为肺癌新型生物标志物。我们的研究结果表明...

Conclusions

总之，我们发现ZNF831-YTHDF1-DNMT1/3a反馈环能够调控肺癌的增殖、迁移和侵袭能力。同时，YTHDF1以m⁶A依赖性方式增强WNT7B/FZD5 mRNA的翻译输出，并通过WNT/β-catenin信号通路加速肺癌进展。我们的发现为肺癌诊断、治疗和预后提供了潜在靶点。此外，本研究揭示的反馈环不仅为肺癌靶向治疗提供了新方向，而且...