脂质过氧化诱导的铁死亡在Rett综合征中的作用机制与治疗前景探索

　　本研究首次揭示Rett综合征（RTT）细胞对铁死亡（ferroptosis）的高度易感性，证实其与脂质过氧化、线粒体活性氧（mtROS）爆发及铁代谢紊乱密切相关。通过铁死亡抑制剂Ferrostatin-1和SOD模拟物mito-TEMPO成功逆转病理表型，为RTT的靶向治疗提供了新方向。

　　

Increased susceptibility of RTT fibroblasts to ferroptosis cell death

RTT成纤维细胞在暴露于erastin（5-20 μM）和RSL3（5-50 nM）24小时后，表现出显著高于对照组的细胞死亡率。有趣的是，铁死亡特异性抑制剂ferrostatin-1（1 μM）可完全阻断此效应，证实了铁死亡的特异性激活。此外，RTT细胞基线状态下即存在脂质过氧化产物4HNE的积累，且线粒体活性氧（mtROS）水平显著升高，提示线粒体功能紊乱是铁死亡易感性的关键驱动因素。

Discussion

近期研究发现，铁死亡相关基因（FRGs）与儿童自闭症谱系障碍（ASD）的早期诊断存在关联。RTT作为一种神经发育障碍，与帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统疾病共享铁激活的氧化应激通路。本研究表明，RTT细胞中GPX4活性下降、系统xCT功能异常以及线粒体铁超载共同构成了铁死亡的分子基础。ferrostatin-1和mito-TEMPO的干预效果进一步验证了靶向铁死亡通路在RTT治疗中的潜力。

Conclusion

RTT细胞在基线状态下即存在铁死亡关键分子的多维度失调，包括抗氧化防御系统缺陷、铁代谢异常和线粒体功能障碍。这些缺陷使RTT细胞对铁死亡刺激高度敏感，而靶向干预可有效逆转病理表型。本研究为理解RTT的分子机制提供了新视角，并揭示了铁死亡通路作为治疗靶点的临床价值。