综述：通过恢复葡萄糖代谢稳态治疗中枢神经系统疾病：机制见解与临床前景

　　本综述系统阐述了中枢神经系统（CNS）疾病中葡萄糖代谢稳态失衡的病理机制及治疗策略。作者深入探讨了细胞特异性代谢网络（如神经元氧化磷酸化（OXPHOS）障碍、星形胶质细胞磷酸戊糖途径（PPP）受损及小胶质细胞糖酵解重编程）如何导致能量危机、氧化应激与神经炎症，并强调了葡萄糖代谢物驱动的蛋白质翻译后修饰（PTMs）（如乳酸化、乙酰化）在表观遗传调控中的关键作用。文章进一步提出通过代谢通路干预、PTMs调控及替代燃料等多靶点联合策略恢复代谢稳态，为CNS疾病治疗提供了新视角。

　　

核心代谢网络与葡萄糖代谢的动态调控

大脑葡萄糖代谢通过高度协调的途径动态平衡能量生产、生物合成需求与应激适应。糖酵解在氧供充足时生成丙酮酸并进入三羧酸循环（TCA循环）产生大量ATP，而在缺氧或神经元过度活跃时，乳酸 dehydrogenase（LDH）将丙酮酸还原为乳酸，同时再生NAD⁺以维持糖酵解。磷酸戊糖途径（PPP）在氧化应激时被激活，生成NADPH以支持抗氧化系统。这些通路的协同与拮抗构成了代谢灵活性的基础。

细胞特异性代谢程序与病理机制

神经元：神经元代谢具有区室化特征。胞体偏好有氧糖酵解以快速供能并减少核DNA氧化损伤，而突触末端依赖氧化磷酸化（OXPHOS）维持高频放电。OXPHOS缺陷会导致ATP匮乏、线粒体功能障碍及神经元死亡，常见于阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）。

星形胶质细胞：通过糖酵解产生乳酸并转移至神经元（星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭），同时通过PPP提供NADPH。PPP支持系统受损时，脂质过氧化累积加剧氧化应激。

小胶质细胞：代谢重编程将糖酵解过度激活与神经炎症联系起来。例如，糖酵解衍生的乳酸通过组蛋白乳酸化促进促炎基因表达。

葡萄糖代谢物驱动的翻译后修饰（PTMs）

糖基化：葡萄糖衍生的尿苷二磷酸-N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）介导蛋白质O-GlcNAcylation，调节突触受体功能。AD中O-GlcNAcylation减少加剧Tau蛋白过度磷酸化。

乳酸化：乳酸通过组蛋白乳酸化连接糖酵解与神经炎症，例如在AD早期海马乳酸积累损害小胶质细胞吞噬功能。

乙酰化与琥珀酰化：乙酰-CoA通过蛋白质乙酰化调控神经元死亡通路，而琥珀酰-CoA驱动的琥珀酰化影响线粒体功能与炎症反应。

代谢失调在特定CNS疾病中的作用

缺血性卒中：缺血初期神经元转向无氧糖酵解维持ATP，但持续 glycolysis 导致乳酸中毒和细胞死亡。再灌注期间激活PPP可对抗氧化应激，但需精确时序控制。

神经退行性疾病：AD中脑葡萄糖代谢减慢与Aβ沉积空间相关，PD中黑质乳酸升高伴随线粒体功能障碍。代谢异常共同导致突触功能障碍、蛋白质聚集及 NAD⁺ 代谢缺陷。

治疗策略：恢复葡萄糖代谢稳态

1. 1.

   靶向代谢通路：如用丙酮酸类似物激活PPP增强抗氧化能力，或调控LDH减少乳酸累积。

2. 2.

   管理PTMs：抑制病理性的乳酸化或乙酰化，同时保留生理性修饰功能。

3. 3.

   替代燃料：中链甘油三酯（MCTs）提供酮体作为神经元替代能源，绕过糖代谢缺陷。

4. 4.

   多靶点联合治疗：鉴于代谢网络补偿机制，需同时干预多个节点（如能量供应、氧化应激、炎症）以实现协同疗效。

结论与展望

葡萄糖代谢在CNS中已超越能量供应的传统角色，成为神经可塑性、免疫调节和表观遗传编程的动态调节器。未来研究需整合单细胞空间代谢组学与AI建模等工具，开发针对疾病特定代谢特征的精准联合疗法，最终将代谢稳态恢复策略转化为临床有效干预手段。