香烟烟雾通过Nrf2/HERC2轴驱动铁死亡破坏成骨-成脂平衡的机制研究

　　本研究首次揭示香烟烟雾（CS）通过抑制Nrf2/HERC2通路激活NCOA4介导的铁自噬（ferroautophagy），诱发骨髓间充质干细胞（BMSCs）铁死亡（ferroptosis），进而破坏成骨-成脂分化平衡。靶向激活Nrf2可逆转这一过程，为吸烟相关骨质疏松（SROP）提供了新型治疗策略。

　　

Abstract

背景

香烟烟雾（CS）暴露引发的铁稳态失衡是吸烟相关骨质疏松的主要风险因素，但其具体机制尚不明确。

方法

在体内实验中，野生型（WT）和核因子E2相关因子2（Nrf2）基因敲除小鼠每日腹腔注射新鲜CS提取物（0.2 mL/20 g/d）持续60天，随后采集骨组织进行骨密度、组织形态学和分子标志物分析。体外实验采用经CS处理的骨髓源性间充质干细胞（BMSCs），并辅以Nrf2激动剂CDDO干预。评估了体内外模型中Nrf2/HECT和RLD结构域E3泛素连接酶2（HERC2）通路的变化。

结果

CS通过刺激核受体辅激活因子4（NCOA4）介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy），在小鼠骨组织和BMSCs中触发铁死亡。该过程通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）促使BMSCs向成脂分化，同时通过抑制β-catenin抑制成骨分化。机制上，CS上调Kelch样ECH关联蛋白1（Keap1），抑制Nrf2核转位，进而抑制下游HERC2的转录，削弱其降解NCOA4的功能，最终激活铁自噬。Nrf2敲除小鼠表现出更严重的CS诱导的骨密度下降和BMSCs标志物减少。类似地，BMSCs中敲低Nrf2或HERC2会放大CS诱导的铁死亡和成脂分化倾向。相反，通过激动剂bardoxolone激活Nrf2可恢复HERC2表达，从而抑制铁自噬并重建成骨-成脂分化平衡。

结论

CS通过扰乱Nrf2/HERC2轴诱导骨丢失，导致铁自噬驱动的铁死亡和成骨功能障碍。药物激活Nrf2可缓解这些效应，为吸烟相关骨质疏松提供了新的治疗靶点。