《Gastro Hep Advances》：Whole exome sequencing in children with autoimmune hepatitis identified mutations in genes involved in the mTORC1 signaling pathway
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儿童自身免疫性肝炎（AIH）患者中检测到mTOR通路相关基因（RRAGC、LAMTOR3、MTOR、TSC2、PRKAG1）的7个罕见致病突变，并发现mTORC1异常激活。通过全外显子测序和功能验证，提示mTOR通路失调是AIH发病机制的重要环节，且mTOR抑制剂可能具有治疗潜力。
Léa-Philippine Gaigne|Caroline Besnard|Orianne Debeaupuis|Artem Degtiar|Duong Ho Nhat|Marie-Claude Stolzenberg|Fatou Camara|Olivier Pellé|Adrien Schvartz|Mélodie Perin|Marion ALMES|Amaria Remil|Emmanuel Gonzales|Antoine Gardin|Dalila Habes|Sylvie Destombe|Eléonora De Martin|Jean-Charles Duclos-Vallée|Peter D. Arkwright|Frédéric Rieux-Laucat|Aude Magérus
巴黎大学，Imagine研究所，儿科自身免疫性疾病免疫遗传学实验室，INSERM UMR 1163，法国巴黎
摘要
背景与目的
自身免疫性肝炎（AIH）是一种由免疫耐受缺陷引起的严重免疫介导的肝脏疾病，传统上认为其由单基因遗传倾向加上可能的外部诱因共同导致。在发现单基因原发性免疫缺陷患者中也存在自身免疫性肝炎后，我们开始寻找该疾病的致病基因缺陷。
方法
共有22名AIH患儿参与了全外显子组测序分析。数据通过内部软件进行处理，并结合了计算机模拟工具进行验证，最终通过Sanger测序技术确认结果。通过FACS技术检测了mTOR通路的激活情况（通过phosphoS6-RP的表达来评估）。
结果
在6名1型或2型自身免疫性肝炎患儿中，发现了5个与mTORC1信号通路调控相关的基因（RRAGC、LAMTOR3、MTOR、TSC2和PRKAG1）中的7个罕见错义突变。在6名患者中，有5名的单核细胞体外和活化的T细胞体内均表现出phospho-S6RP表达异常，这表明mTORC1通路激活异常。使用mTOR抑制剂可以抑制这些活化T细胞中持续的mTORC1激活。
结论
这些数据表明，尤其是同时患有多种自身免疫性疾病的AIH-1或AIH-2患儿，可能携带mTORC1信号通路相关基因的突变。此外，即使在未发现明确基因缺陷的情况下，6名患者中也有5名的mTOR通路出现失调。这些结果为AIH的发病机制提供了新的见解，并提示患者可能从特定的靶向治疗（如mTOR抑制剂）中获益。
