综述：基于水凝胶的疫苗——癌症免疫治疗的一种前景广阔的方法

　　本综述系统探讨了水凝胶递送平台在癌症疫苗中的应用优势，重点分析了其通过模拟细胞外基质（ECM）结构实现抗原/佐剂（如CpG、STING激动剂）的控释，增强树突状细胞（DCs）活化及细胞毒性T淋巴细胞（CTL）应答的机制，为突破肿瘤免疫抑制微环境（TME）提供了新策略。

　　

癌症疫苗：治疗新纪元

癌症疫苗作为个性化免疫治疗的核心手段，通过激活机体免疫防御机制抑制恶性肿瘤生长。然而，免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和肿瘤免疫逃逸机制，以及疫苗免疫原性不足等问题，限制了其临床转化。为实现治疗性免疫平台的控释和优化药代动力学，水凝胶基质因其固有理化优势成为新兴递送载体。

水凝胶的特性

水凝胶是由亲水聚合物网络构成的三维交联生物材料，模拟天然细胞外基质（ECM）的结构功能。其高孔隙率网络可封装水、蛋白质、药物及细胞，具备优异生物相容性、可控降解性和高载药效率。温敏水凝胶（如聚乙二醇-聚丙交酯共聚物）在室温呈液态便于注射，体温下转化为凝胶态实现原位滞留和持续释放。纳米复合水凝胶（如负载金纳米颗粒或Fe₃O₄的体系）还能响应pH、光热或磁场刺激，实现精准释药。

水凝胶癌症疫苗的分类

DNA疫苗

环状质粒DNA编码肿瘤抗原，但易被核酸酶降解且转染效率低。水凝胶（如透明质酸-多巴胺体系）保护DNA免于降解，延长体内滞留时间，促进DCs招募和抗原特异性抗体产生。研究显示，负载IL-10 siRNA的水凝胶可增强CTL活性，显著延长淋巴瘤小鼠生存期。

RNA疫苗

mRNA疫苗通过内源核糖体翻译肿瘤抗原，但稳定性差。石墨烯氧化物-聚乙烯亚胺水凝胶能保护mRNA并提高转染效率，激活CD8⁺ T细胞克隆扩增。siRNA/miRNA水凝胶（如miR-205/182体系）通过RNA干扰沉默致癌基因，抑制三阴性乳腺癌生长。

蛋白或多肽疫苗

短肽或全蛋白抗原免疫原性弱，易引发耐受。氧化葡聚糖水凝胶负载肿瘤蛋白（如TROP2）或新抗原肽（如PancVax），招募DCs并刺激CTL应答。自组装多肽水凝胶可整合多表位抗原，增强免疫反应。

树突状细胞疫苗

DCs是抗原呈递的关键细胞。纳米纤维水凝胶封装DCs和肿瘤抗原，促进DCs迁移至淋巴结并激活 na?ve T细胞。负载IL-15超激动剂的藻酸盐水凝胶可扩增细胞毒性T细胞浸润，抑制黑色素瘤进展。

肿瘤细胞疫苗

自体或异体肿瘤细胞提供全谱抗原。水凝胶搭载经免疫原性细胞死亡（ICD）诱导的肿瘤细胞（如光热疗法联合DOX），释放损伤相关分子模式（DAMPs）如HMGB1和ATP，促进DCs成熟。肿瘤细胞膜或裂解物水凝胶疫苗（如Angel-Vax）通过控释抗原预防术后复发和转移。

水凝胶疫苗的免疫机制

1. 1.

   DCs活化：水凝胶控释抗原和佐剂（如CpG、GM-CSF），增强DCs吞噬和成熟，促进T细胞 priming。

2. 2.

   效应/记忆T细胞激活：CTL通过颗粒酶-穿孔素途径杀伤肿瘤，记忆T细胞提供长期免疫监视。

3. 3.

   巨噬细胞极化：水凝胶疫苗（如负载BCG裂解物）诱导M1表型转化，逆转TME免疫抑制。

4. 4.

   体液免疫：自组装肽水凝胶激发抗体产生，介导ADCC和ADCP效应。

5. 5.

   先天与适应性免疫协同：细胞因子（如IL-6、IFN-γ）桥接先天免疫细胞（NK细胞、巨噬细胞）与适应性免疫应答。

结论与展望

水凝胶癌症疫苗通过仿生ECM结构、可控释放和佐剂协同，显著增强抗肿瘤免疫应答。未来需优化材料理化特性（如孔隙率、机械强度），解决规模化生产、储存稳定性及成本问题，推动其在个性化肿瘤免疫治疗中的临床转化。联合免疫检查点抑制剂（ICIs）或化疗药物有望进一步提升疗效。