综述：纳米材料抗血管生成基因疗法治疗视网膜新生血管疾病：机制见解与临床前进展

　　本综述系统探讨了纳米材料介导的抗血管生成基因疗法在视网膜新生血管疾病（RNVs）中的突破性进展。文章深入分析了VEGF、ANG-2、PDGF等关键靶点，对比了金属纳米颗粒、脂质纳米粒等六类纳米载体的基因负载能力与转染效率，并前瞻性提出多靶点联合治疗策略，为开发一次性基因疗法替代现有反复玻璃体注射方案提供了重要理论依据。

　　

视网膜新生血管疾病的治疗挑战

视网膜新生血管疾病（RNVs）是全球可预防性视力丧失的主要原因，包括糖尿病视网膜病变（DR）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、早产儿视网膜病变（ROP）和视网膜静脉阻塞（RVO）。当前临床治疗以抗VEGF疗法为核心，但每4-8周一次的玻璃体内注射方案显著增加眼内炎和高眼压等并发症风险。

基因治疗的崛起

随着mRNA疫苗在应对COVID-19中取得成功，基因治疗重新获得研究者关注。单次注射即可实现持续治疗效果，避免频繁眼内注射。临床前研究表明，基因治疗通过三种主要方式发挥作用：基因转移（如引入sFLT-1、PEDF基因）、基因沉默（通过siRNA、miRNA等技术）和基因编辑（采用CRISPR-Cas9系统）。

纳米材料的革命性贡献

纳米材料作为非病毒递送系统，展现出比病毒载体更高的药物负载能力和更好的生物相容性。主要分为六大类：

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  金属纳米颗粒（如金、银纳米颗粒）：通过调节尺寸和表面电荷增强细胞摄取效率

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  碳/硅纳米结构：石墨烯氧化物载体可有效传递VEGF-siRNA

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  脂质纳米粒（LNP）：COVID-19疫苗中验证的mRNA递送平台

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  聚合物：聚乙烯亚胺（PEI）等材料可实现85%的转染效率

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  树枝状大分子：球形结构提供卓越的细胞穿透能力

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  纳米复合材料：结合多种材料优势的混合系统

机制与靶点深度解析

VEGF信号通路是RNVs的核心病理机制。缺氧通过HIF-1α稳定化上调VEGF转录，而补体系统（如C3、CFH基因突变）和炎症因子（IL-1β、IL-6等）也参与调控。除VEGF外，新兴靶点包括：

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  ANG-2/Tie2通路：Faricimab双特异性抗体已进入III期临床试验

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  PDGF-BB：参与血管周细胞招募，与抗VEGF耐药性相关

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  Sema4D/PlexinB1：新型纳米网技术可有效捕获sSema4D

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  整合素：Risuteganib在II期试验中显示前景

给药途径与屏障突破

眼部基因治疗需克服多重屏障：

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  给药途径：玻璃体内注射、视网膜下注射、脉络膜上腔注射各具优势

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  细胞外屏障：血视网膜屏障（BRB）通过尺寸排阻和静电排斥限制纳米颗粒渗透

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  细胞内屏障：内涵体/溶酶体降解是核酸递送的主要挑战，pH响应型纳米材料可通过"质子海绵效应"促进内涵体逃逸

疾病特异性应用进展

年龄相关性黄斑变性（AMD）

纳米颗粒携带抗VEGF受体质粒可使CNV面积减少77.3%。多功能纳米系统可同时传递VEGF-siRNA和表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG），实现抗氧化和抗血管生成联合治疗。

糖尿病视网膜病变（DR）

CRISPR-Cas9纳米系统可靶向降低VEGF基因表达。双靶向策略（如ranibizumab联合CTGF shRNA）比单靶点治疗更有效。氧化应激靶向治疗通过HIF-2α/PAI-1轴干预提供新思路。

早产儿视网膜病变（ROP）

叶酸-壳聚糖修饰的多孔硅纳米颗粒可保护miR-223免受核酸酶降解，调节视网膜小胶质细胞极化，从M1促炎表型向M2抗炎表型转变。

视网膜静脉阻塞（RVO）

新型硫醇化壳聚糖纳米载体可实现抗VEGF药物的持续释放，维持至少一周的抗血管生成效果。

安全性与生物相容性挑战

纳米材料的安全性需综合考虑免疫反应、视网膜毒性和系统清除机制。银纳米颗粒（AgNPs）可能通过Fenton反应引发内皮损伤，而二氧化硅或聚合物涂层可抑制ROS生成。长期暴露下的视网膜生物相容性仍需进一步验证。

未来展望与挑战

纳米材料抗血管生成基因疗法面临的主要挑战包括：优化靶向递送效率、提高稳定性、降低免疫原性以及进行长期安全性评估。未来研究方向应聚焦双靶点基因治疗、混合纳米材料开发以及新型基因编辑平台（如CRISPR系统）的优化应用。通过跨学科合作解决技术和转化挑战，纳米材料有望最终实现个性化、长效化的视网膜血管疾病治疗变革。