通过并行虚拟筛选与结构导向优化发现新型RIPK1变构抑制剂及其治疗神经退行性疾病潜力

　　来自国际研究团队针对RIPK1变构抑制开展创新药物发现研究，通过并行虚拟筛选（结合药效团、形状匹配及模糊相似性方法）与X射线晶体学指导的优化，成功获得具有良好药代动力学特性和低脑部暴露的强效选择性piperidinecarboxamide抑制剂，为神经退行性与自身免疫疾病治疗提供新策略。

　　

受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（Receptor-interacting serine/threonine protein-kinase 1, RIPK1）作为调控肿瘤坏死因子（TNF）信号通路中炎症与细胞死亡的关键蛋白，其激酶活性抑制被证实能在多种动物模型中阻止神经元死亡，因而成为治疗神经退行性、炎症性和自身免疫疾病的重要靶标。本研究采用并行虚拟筛选策略，整合基于结构的药效团建模、形状相似性分析和模糊药效团匹配技术，成功发掘出新型变构RIPK1抑制剂。通过X射线晶体学指导的结构优化，研究团队获得了一种高效且选择性强的哌啶甲酰胺类（piperidinecarboxamide）抑制剂，该化合物具备良好的药代动力学（PK）特性与有限的大脑暴露量。此项工作不仅证明了虚拟筛选结合结构导向优化在发现可开发变构激酶抑制剂方面的有效性，也为相关疾病治疗提供了新的分子实体。