2型糖尿病与败血症之间共享的干细胞相关基因的整合分析

《Frontiers in Chemistry》：Integrated analysis of stem cell-related genes shared between type 2 diabetes mellitus and sepsis

　　CAPG和DDAH2是2型糖尿病与脓毒症共有的干细胞相关生物标志物，通过整合转录组数据、机器学习算法和功能富集分析，发现其调控免疫代谢通路的潜在机制，并通过体外模型验证了表达差异。

　　糖尿病和脓毒症之间的关系是一个日益受到关注的医学研究领域，两者不仅在临床表现上相互影响，还在分子机制上存在潜在的交叉点。糖尿病，尤其是2型糖尿病（T2DM），是一种全球范围内的慢性代谢性疾病，其特征是胰岛素抵抗和β细胞功能障碍，导致血糖调节失衡。而脓毒症则是由感染引发的全身性炎症反应，可能引发多器官功能障碍，严重时甚至导致死亡。T2DM和脓毒症之间的相互作用形成了一种恶性循环，使得病情恶化更加迅速，因此，探索两者共同的分子机制和潜在治疗靶点具有重要的研究价值和临床意义。

在本研究中，研究人员通过整合基因表达数据和生物信息学分析方法，识别出两种与干细胞相关的生物标志物：CAPG和DDAH2。这两种基因在T2DM和脓毒症的患者中均表现出显著的高表达水平，且在功能富集分析中，它们被发现与“FcγR介导的吞噬作用”和“核糖体”等生物学过程密切相关。这一发现表明，CAPG和DDAH2可能在T2DM和脓毒症的免疫代谢调控中发挥关键作用。此外，免疫浸润分析显示，在T2DM和脓毒症患者的样本中，CD8 T细胞和单核细胞的比例存在显著差异，而这些生物标志物与免疫细胞的丰度之间也呈现出显著的相关性。这进一步说明，CAPG和DDAH2可能通过调节免疫细胞的功能，影响疾病的进程。

为了验证这些生物标志物的表达模式，研究人员还构建了一个体外的T2DM-脓毒症模型，并通过实时定量聚合酶链反应（RT-qPCR）和Western blot技术检测了其在转录和蛋白水平上的表达情况。结果表明，CAPG和DDAH2在T2DM-脓毒症模型组中的表达显著高于对照组，这一结果与生物信息学分析结论一致，增强了研究的可信度。此外，通过构建调控网络，研究人员还发现这些生物标志物可能受到长链非编码RNA（lncRNA）和微小RNA（miRNA）的调控，并与多种转录因子（TFs）存在相互作用。这表明，CAPG和DDAH2可能在复杂的分子调控网络中发挥作用，从而影响免疫和代谢过程。

本研究还进一步探讨了这些生物标志物在不同细胞类型中的表达差异。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析，研究人员发现CAPG在α细胞、β细胞、δ细胞和胰腺星状细胞（PSCs）中表达水平存在显著差异。而DDAH2则未在胰腺细胞中检测到表达，这可能与其在其他组织中的功能相关。此外，研究还发现，在T2DM中，PSCs与内皮细胞之间的相互作用显著增强，这可能与胰腺组织的炎症反应和代谢压力有关。而在脓毒症中，DDAH2的表达水平可能受到免疫细胞功能变化的影响，特别是在调节巨噬细胞的吞噬作用方面发挥重要作用。

在药物预测和分子对接分析中，研究人员筛选出与CAPG和DDAH2具有潜在相互作用的药物，并发现这些药物可能通过稳定的氢键结合，影响生物标志物的功能。例如，puromycin通过与CAPG的特定氨基酸残基结合，可能在调节细胞迁移和炎症反应方面具有潜在作用。而nebivolol则与DDAH2存在显著的相互作用，其心血管保护特性可能为治疗T2DM和脓毒症提供新的思路。这些发现不仅为理解CAPG和DDAH2在两种疾病中的作用提供了理论基础，还为开发针对免疫代谢通路的联合治疗策略提供了可能的靶点。

本研究的成果对于未来糖尿病和脓毒症的诊断和治疗具有重要意义。通过识别两种共同的干细胞相关生物标志物及其相关通路，研究人员为探索两者之间的分子联系提供了新的视角。同时，构建的预测模型（nomogram）展示了这些生物标志物在疾病诊断中的高准确性，这为临床应用提供了理论支持。然而，本研究仍存在一定的局限性。目前的分析主要基于公共数据库中的数据，缺乏多中心临床样本的验证。此外，虽然通过体外模型验证了CAPG和DDAH2的表达模式，但其在免疫炎症中的具体作用仍需通过基因敲除或过表达实验进一步确认。同时，由于缺乏合适的血液scRNA-seq数据，当前的研究结果可能更多地反映了胰腺局部的病理特征，而未能全面展示全身性的变化。因此，未来的研究应更加注重利用外周血或跨组织转录组学数据，以更准确地评估这些生物标志物的临床适用性。

总的来说，这项研究通过整合多种生物信息学分析方法，揭示了T2DM和脓毒症之间潜在的共同分子机制，并为开发新的诊断和治疗方法提供了科学依据。CAPG和DDAH2作为两种关键的生物标志物，可能在调节免疫细胞功能和代谢过程方面发挥重要作用，这为未来的研究方向提供了新的思路。尽管研究仍存在一定的局限性，但其提出的理论框架和方法论为后续的深入探索奠定了基础，具有重要的科学价值和临床应用前景。