综述：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法在胃肠道恶性肿瘤中的临床应用文献回顾

　　本综述系统探讨了CAR-T细胞与TILs疗法在胃肠道恶性肿瘤（GI malignancies）中的临床应用前景与挑战。文章详细解析了CAR-T的多代技术演进（如CD28/4-1BB共刺激域设计）及靶点（如CLDN18.2、GPC3、CEA），并强调TME（肿瘤微环境）的免疫抑制是核心限制因素。同时，TIL疗法在dMMR/MSI-H肿瘤中展现显著潜力。综述还指出当前临床研究多为I期试验，需通过联合ICIs（免疫检查点抑制剂）或细胞因子（如IL-12）优化疗效。

　　

背景

胃肠道恶性肿瘤（GI malignancies）是全球癌症负担的重要组成部分，占所有癌症病例的25%以上，包括食管癌、胃癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌和结直肠癌（CRC）等。传统治疗手段如手术、化疗和放疗对晚期患者效果有限，复发和转移率高。近年来，免疫疗法尤其是过继细胞治疗（ACT）中的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法，显示出突破性潜力。

CAR-T细胞疗法在GI恶性肿瘤中的应用

作用机制

CAR-T细胞是通过基因工程改造的T细胞，表达合成受体（CARs），能够特异性识别肿瘤表面抗原，独立于MHC（主要组织相容性复合体）呈递。第一代CAR-T仅包含激活域，而第二代（加入CD28或4-1BB共刺激域）和第三代（多共刺激域）显著增强了T细胞增殖、存活和细胞毒性功能。第四代和第五代CAR-T进一步整合细胞因子诱导基因或转录激活因子，以优化肿瘤微环境（TME）和安全性。

GI癌症中的靶点

关键靶点包括：

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  癌胚抗原（CEA）：在CRC中高表达。

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  磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）：用于HCC治疗。

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  Claudin18.2（CLDN18.2）：在胃癌、胰腺癌和食管癌中表达。

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  人表皮生长因子受体2（HER2）：适用于胃癌和食管癌。

  挑战在于靶点多为肿瘤相关抗原（TAAs），易导致“on-target, off-tumor”毒性，且肿瘤异质性可能引起抗原逃逸。

临床应用

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  胰腺癌：靶向CLDN18.2的CAR-T在试验中显示疾病稳定（SD）和部分缓解（PR），但响应率较低（ORR约13-39%）。

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  肝细胞癌：GPC3 CAR-T疗法在I期试验中达到56.5%的ORR，且安全性可控。

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  结直肠癌：CEA和GUCY2C靶点CAR-T的ORR为26-40%，但疗效受TME抑制。

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  胃癌和食管癌：CLDN18.2 CAR-T在98例患者中ORR达39%，且毒性可管理。

TIL疗法在GI恶性肿瘤中的应用

作用机制

TIL疗法从肿瘤组织中分离浸润淋巴细胞，体外扩增后回输患者。这些细胞天然具有肿瘤识别能力，通过添加IL-2等细胞因子增强活性，并结合淋巴细胞清除化疗以提高植入效率。

临床应用

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  胃癌：CD3⁺、CD8⁺等高TIL密度与更长生存期相关，FOXP3⁺ TILs在瘤内/瘤外作用相反。

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  肝细胞癌：TIL回输后88%患者无疾病迹象，但样本量小。

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  胰腺癌：TIL存在与PD-L1表达可预测放疗-免疫联合疗效。

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  结直肠癌：右半结肠癌中高CD8⁺ TIL密度显著改善DFS（疾病无进展生存），且在高风险患者中效果更显著。

挑战与局限性

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  TME免疫抑制：缺氧、乳酸堆积、调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）等因素削弱CAR-T/TIL活性。

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  毒性问题：CAR-T可能引发细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）。

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  技术障碍：TIL分离困难（尤其在胰腺癌）、体内持久性短及生产成本高。

未来方向

策略包括：

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  联合治疗：CAR-T与ICIs（如抗PD-1）、细胞因子（如IL-12）或靶向药协同应用。

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  工程化优化：双靶点CAR、装甲CAR（表达细胞因子）及安全开关（诱导自杀基因）。

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  生物标志物开发：利用PD-L1表达、TIL密度等指导患者筛选。

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  通用型平台：开发异体CAR-T以降低成本和提高可及性。

结论

CAR-T和TIL疗法为GI恶性肿瘤提供了创新治疗选择，尤其在CLDN18.2、GPC3等靶点中前景广阔。然而，克服TME抑制、标准化生产流程及推进II/III期试验是临床转化的关键。通过多中心合作和组合策略，这些免疫疗法有望改善患者生存和生活质量。