新型三环四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮衍生物作为AChE/MAO-B双重抑制剂的分子对接设计与抗阿尔茨海默病潜力研究

　　来自某研究团队的研究人员针对阿尔茨海默病（AD）治疗中多靶点干预的需求，基于先导化合物A03设计并合成了一系列新型三环四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮（THPTP）衍生物作为AChE/MAO-B双重抑制剂。其中化合物A03-12表现出优异活性（huAChE IC50?=?0.14?μM，huMAO-B IC50?=?0.52?μM），兼具良好药代动力学特性与低细胞毒性，为抗AD药物研发提供了新化学模板。

　　

本研究通过分子对接策略设计并合成了一系列新型三环四氢吡啶并噻吩并嘧啶酮（Tricyclic Tetrahydropyridothienopyrimidinone, THPTP）衍生物，作为乙酰胆碱酯酶（AChE）和单胺氧化酶B（MAO-B）的双重抑制剂。基于前期先导化合物A03的结构，研究人员引入额外苄基取代基以增强与AChE外周阴离子位点的相互作用，并提升与MAO-B的结合能力。

衍生物表现出显著提升的抑制活性，其中化合物A03-12展现突出效力（对人源AChE的半数抑制浓度IC₅₀?=?0.14?μM；对人源MAO-B的IC₅₀?=?0.52?μM）。动力学研究与分子模拟揭示了其独特的结合模式：采用混合型机制抑制AChE，并以竞争性方式抑制MAO-B。

该化合物同时具备高代谢稳定性、优化的药代动力学参数、良好的血脑屏障穿透能力以及低细胞毒性（半数细胞毒性浓度CC₅₀?>?100?μM）。这些发现为抗阿尔茨海默病（AD）药物研发提供了具有潜力的化学模板，尤其凸显化合物A03-12作为新型先导分子的价值。