新型集成125I粒子近距离放疗与多柔比星化疗的输尿管支架：从体外到体内的协同抗肿瘤机制研究

　　本文报道了一种创新性集成125I粒子近距离放疗（ISB）与多柔比星（DOX）化疗的双腔输尿管支架（IUS），通过动物实验证实其可实现尿液引流与局部放化疗的协同作用。研究显示ISB与DOX联合显著抑制T24细胞活力、迁移和侵袭（p<0.01），在裸鼠模型中表现出更强的肿瘤抑制效果（p=0.02），并成功在比格犬实现安全植入。该研究为输尿管癌的局部综合治疗提供了新技术方向。

　　

引言

输尿管癌（UC）作为泌尿系统恶性肿瘤，预后较差且死亡率高达24.6%。目前肾输尿管全切术是标准治疗方案，但对高龄、麻醉禁忌或拒绝手术的患者仅能采用姑息性输尿管支架植入。传统支架缺乏抗肿瘤功能，开发兼具引流与治疗功能的新型支架成为重要研究方向。聚氨酯（PU）材料因其良好生物相容性和载药特性，与多柔比星（DOX）载药系统及¹²⁵I粒子近距离放疗（ISB）技术结合，可形成协同抗肿瘤效应。

材料与方法

支架设计与制备

新型IUS采用双腔结构设计，长20cm，直径6F，两端为双J型结构。其中一腔容纳10颗¹²⁵I粒子（直径0.8mm×长度4.8mm，半衰期59.6天），另一腔为引流通道。支架表面通过超声喷涂技术负载PLGA-DOX药物涂层，涂层延伸8cm覆盖放射性粒子段。药物释放实验显示初期爆发释放后可持续释放21天。

体外实验

采用人膀胱移行细胞系T24细胞，通过CCK8法、Transwell迁移侵袭实验及细胞凋亡检测，评估ISB（72小时照射）与不同浓度DOX（0.04-0.20μg/mL）的联合效应。结果显示联合处理显著降低细胞活力（p<0.01），抑制迁移和侵袭能力，并诱导细胞凋亡（最高达17.74%）。

动物实验

裸鼠皮下移植T24肿瘤模型分为5组：对照组、PU组、DOX组、ISB组和DOX+ISB组（n=5）。通过肿瘤体积测量、HE染色、免疫组化（Ki-67、Bcl-2）和TUNEL凋亡检测评估疗效。比格犬实验植入三种规格IUS（0/0.4/0.8mCi ¹²⁵I+0/10/20mg DOX），通过血清生化、组织学分析和辐射剂量测定评估安全性。

结果

体外抗肿瘤效应

ISB与DOX联合呈现剂量依赖性协同效应。ISB预处理使T24细胞对DOX敏感性显著增强，0.2μmol/L DOX联合ISB使凋亡率提升至17.74%（单独DOX为14.78%）。Transwell实验显示联合处理使细胞迁移和侵袭能力下降最显著（p<0.01）。

体内抑瘤效果

裸鼠模型中DOX+ISB组肿瘤抑制率最高（第13天达94.09%），显著优于单药组（p<0.05）。免疫组化显示联合组Ki-67和Bcl-2表达最低（p<0.05），TUNEL检测显示凋亡细胞比例最高。重要器官未发现明显病理损伤。

安全性评估

比格犬实验成功植入IUS（n=30）无手术相关死亡。0.8mCi+20mg组初期出现白细胞一过性升高（p<0.05），2周后恢复正常。组织学显示随时间推移出现剂量依赖性输尿管扩张和纤维化，Sirius红染色证实胶原沉积增加。辐射剂量测定显示8周时0.8mCi组累积剂量达84.29Gy。

讨论

本研究首次证实ISB与DOX的协同抗肿瘤机制。ISB通过持续低剂量率照射引起DNA双链断裂，DOX通过抑制拓扑异构酶II和线粒体活性氧（ROS）生成双重途径诱导凋亡。联合治疗显著降低增殖标志物Ki-67和抗凋亡蛋白Bcl-2表达，同时上调α-SMA、Caspase-3和胶原蛋白I等纤维化标志物。

比格犬实验证实IUS植入的安全性和可行性，尽管存在机械性损伤和物种差异限制，但为临床转化提供重要依据。未来可探索吉西他滨、多西他赛或免疫药物等联合方案，以及放疗增敏剂的应用。

结论

新型IUS成功整合尿液引流、近距离放疗和局部化疗三重功能，在动物模型中证实其抗肿瘤效果和安全性。ISB与DOX联合呈现显著协同效应，为输尿管癌的器官保留治疗提供新策略，具有重要临床转化价值。