综述：Selatogrel：重新定义及时抗血小板干预的潜力

　　本综述深入探讨了新型P2Y12受体拮抗剂Selatogrel（ACT-246475）在急性冠脉综合征（ACS）治疗中的革新潜力。文章系统阐述了其快速起效（15分钟）、可逆结合及皮下给药的独特优势，有望突破传统双联抗血小板治疗（DAPT）在药代动力学（PK）与药效学（PD）方面的局限，为缩短总缺血时间、实现院前自我管理提供新策略，对心血管急救领域具有重要临床意义。

　　

引言：心血管疾病的全球负担

冠状动脉疾病（CAD）是全球范围内导致死亡和发病的主要原因，每年导致超过一百万人住院，并且是美国35岁以上人群死亡原因的三分之一。其广泛的负担使其被称为“20世纪的流行病”，这一称号反映了其在全球范围内日益增长的流行率，部分原因是人口老龄化以及高血压、糖尿病和肥胖等风险因素的日益普遍。

临床上，CAD通常表现为稳定型心绞痛或急性冠脉综合征（ACS），代表了不同的病理生理和预后实体。稳定型心绞痛的特征是短暂的心肌缺血，这是由于固定的动脉粥样硬化斑块导致冠状动脉血流受限，但不会导致不可逆的心肌损伤。患者通常经历可预测的劳力性胸部不适，休息或使用硝酸甘油后可缓解。相反，ACS包括一系列急性缺血事件，通常由斑块破裂或侵蚀以及随后的血栓形成引发，范围从不稳定型心绞痛（UA）到非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。UA和NSTEMI由于重叠的临床和心电图特征，被统称为非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）。

ACS的病理生理学

ACS源于一个复杂且多方面的病理过程，始于内皮功能障碍，继而启动动脉粥样硬化的级联反应。动脉粥样硬化中的内皮功能障碍由高血压、吸烟、糖尿病和其他损害血管内皮的 risk factors 引起。这种受损的内皮完整性导致低密度脂蛋白胆固醇进入内膜下空间的渗透性增加，并选择素等粘附分子的过表达，使得白细胞能够滚动、粘附并最终迁移到内膜下空间。

浸润的单核细胞然后分化为巨噬细胞，与激活的内皮细胞一起，产生活性氧物种（ROS），如超氧阴离子和过氧化氢。结果，内膜脂质被产生的自由基氧化，随后被迁移的巨噬细胞通过清道夫受体吞噬。巨噬细胞中过多的脂质积累会上调脂质摄取受体如清道夫受体的表达，并下调脂质外流转运蛋白如ATP结合盒A1和G1的表达。这种脂质摄取和外流之间的不平衡导致“泡沫细胞”或载脂巨噬细胞的形成。

泡沫细胞分泌促炎细胞因子，如血小板衍生生长因子、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素如IL-1、IL-6，这些细胞因子招募血管平滑肌细胞从中膜到内膜层。在此过程中，血管平滑肌细胞从收缩表型转变为合成表型，并释放细胞外基质成分，如胶原和蛋白聚糖。这些成分形成覆盖脂质核的保护性纤维帽，共同构成特征性的动脉粥样硬化斑块。

这个斑块的稳定性至关重要；当帽变薄、胶原贫乏并被炎症细胞和基质金属蛋白酶浸润时，斑块变得容易破裂。斑块破裂将致血栓形成的脂质核暴露于循环血液，触发血小板活化和聚集——这是ACS中血栓形成的基石。

时间就是心肌

大约50年前，Eugene Braunwald证明，由于冠状动脉阻塞导致的心肌缺血的严重程度可以通过在阻塞发生后的3小时内进行早期干预来减轻。这产生了革命性的格言：“时间就是心肌”。

为了系统化ACS护理，美国心脏病学院和美国心脏协会制定了指南，建议总缺血时间（包括症状到门时间和门到球囊时间间隔）不超过120分钟。门到球囊时间作为STEMI患者通过经皮冠状动脉介入实现及时再灌注的关键衡量标准。它量化了患者到达医院（门）到成功再通闭塞血管（球囊）的持续时间。最小化门到球囊时间已被证明可以提高心肌梗死患者的生存率并减少不可逆心肌损伤的程度。多年来，门到球囊时间已成为全球公认的ACS患者有效护理的质量指标。

尽管在简化院内工作流程和减少门到球囊时间方面取得了显著成就，缩短症状到门时间间隔仍然是一个艰巨的挑战。这种延迟不仅包括患者识别症状和寻求护理所花费的时间，还包括在首次医疗接触后启动适当治疗干预所需的时间。障碍包括非典型症状表现、患者或旁观者行动延迟以及紧急响应中的物流障碍——这些经常延长症状到门时间，从而降低了后续干预的有效性。

Selatogrel的作用机制

P2Y₁₂受体属于G蛋白偶联受体家族的A类，是一组完整的跨膜信号蛋白。当ADP与GPCR结合时，受体发生构象变化。这触发了细胞内Gαβγ异源三聚体复合物的解离。然后Gαi2亚基抑制腺苷酸环化酶，导致cAMP水平降低。这个级联反应促进血小板活化，这是血栓形成的关键步骤。

P2Y₁₂受体拮抗剂已成为治疗和预防动脉粥样硬化血栓形成的基石。这些药物显著减少ACS患者的主要不良心血管事件。最近药理学进展越来越强调许多GPCR的配体非依赖性激活的生理相关性，包括人血小板中P2Y₁₂介导的活性。这一概念引发了人们对反向激动剂治疗潜力的极大兴趣。反向激动剂通过将受体从活性构象转变为非活性构象来发挥其作用。这种机制减轻了构成性P2Y₁₂受体活性，从而防止基础血小板活化，并显示出优于中性拮抗剂的治疗优势。

有趣的是，可逆拮抗剂如替格瑞洛和坎格瑞洛在大鼠模型中已证明对P2Y₁₂受体具有反向激动剂功效。在新型P2Y₁₂受体抑制剂中，selatogrel在P2Y₁₂的反向激动剂作用方面引起了显著关注。在剂量反应实验中，selatogrel不仅表现出与替格瑞洛相似的最大功效，而且效力大约高出100倍。

Selatogrel的临床开发

Selatogrel的开发是由增强现有P2Y₁₂抑制剂的安全性、效力和功效的目标驱动的。其化学结构代表了早期化合物的复杂演变，特别是替格瑞洛。Selatogrel是一种2-苯基嘧啶-4-甲酰胺类似物。其设计涉及简化替格瑞洛的三唑-嘧啶支架，仅保留嘧啶核心。此外，去除了核糖样部分，并添加了氨基甲酸酯基团，其灵感来自elinogrel的结构特征。

已经进行了几项临床前、I期和II期试验来评估selatogrel的药理学和临床特征。此外，目前正在进行一项III期试验，预计完成日期为2025年第三季度。

结论

Selatogrel有望通过提供快速、选择性和方便的抗血小板干预来显著推进ACS的管理，从而弥合护理中关键的院前差距。其独特的PK和PD特征——快速可逆的P2Y₁₂抑制、皮下给药以及对肝脏或胃肠道处理的最小依赖——使其成为紧急使用的无与伦比的候选药物，特别是在时间就是心肌以及传统口服或静脉治疗被延迟或不切实际的情况下。这一创新可能从根本上改变早期ACS干预的范式，促进及时的血小板抑制，无论是由医疗专业人员给药还是在院前 setting 由患者自行注射，特别是在医疗接触延迟、偏远地区或口服药物吸收受损的情况下。

然而，实现selatogrel的全面临床影响将需要解决现实世界的复杂性。强大的患者教育和培训实施协议对于确保自我给药的安全而不影响ACS诊断的准确性至关重要。必须开发简化的药物存储、获取和分发物流，以便在救护车、诊所和农村社区解锁其操作优势。需要进行大型、多样化和实用的试验，以阐明selatogrel在不同合并症、基因型和区域卫生资源限制的亚组中的净效益，并与当前护理标准比较临床终点，如死亡率、再梗死、出血和紧急手术需求。此外，卫生经济评估应确定其成本效益，并为报销和政策决策提供信息，特别是对于旨在减少总缺血时间和ACS结果差异的卫生系统。展望未来，未来的研究应探索将selatogrel与可穿戴和数字健康技术集成以进行及时缺血检测和早期响应的机会。开发更智能的算法以根据患者特征、风险状况和护理环境定制治疗将有助于最大化其安全采用。如果这些实施、教育和系统障碍得到克服，selatogrel有可能重新定义临床医生和患者如何处理ACS最时间敏感的阶段，最终将药理学创新转化为发病率和死亡率的有意义减少。