基于鼻神经通路递送Dauricine经PI3K/AKT/mTOR通路改善认知障碍的生物利用度提升与神经药效学研究

　　为解决Dauricine口服生物利用度低及其抗阿尔茨海默病机制不明的问题，研究人员开发了负载Dauricine的温度敏感凝胶，通过鼻神经递送途径显著提升大鼠血浆和脑脊液中药物浓度（**P<0.01），证实其通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路改善ICV-STZ模型大鼠认知功能，为AD治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种与衰老密切相关的神经退行性疾病。Dauricine（DAU）已被证明具有显著的神经药理学特性，但其口服生物利用度极低，且作用机制尚未明确。本研究开发了负载DAU的温度敏感凝胶，通过鼻-神经通路递送，并采用药代动力学方法评估了大鼠血浆和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中DAU的生物利用度。结合网络药理学、分子对接、动力学模拟及体内实验，深入探究了DAU的抗AD机制。

研究表明，DAU可高效载入温度敏感凝胶，经鼻内给药后30分钟内即可抵达脑部。与口服给药相比，鼻内给予同等剂量DAU后，其在CSF和血浆中的药代动力学参数显著升高（^**P<0.01），表明生物利用度大幅提升。行为学实验显示，凝胶中的DAU（1 mg/kg和2 mg/kg剂量）可增强脑室注射链脲佐菌素（intracerebroventricular-streptozotocin, ICV-STZ）模型大鼠的认知功能，并通过逆转氧化应激和减轻神经元凋亡延缓衰老进程。此外，DAU还能降低血糖水平，提高胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）含量，并改善胰岛素抵抗。

网络药理学分析、分子对接、分子动力学模拟及体内实验一致表明，DAU通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路发挥抗AD作用。本研究首次报道DAU经鼻神经递送可显著提高脑内生物利用度，并揭示其通过PI3K/AKT/mTOR通路改善ICV-STZ大鼠认知损伤的机制，为抗AD药物研发提供了新的实验依据和科学基础。