HIF-1α-CD73-腺苷信号轴介导嗜酸性粒细胞性食管炎上皮功能障碍的缓解机制研究

　　本研究聚焦于嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）的病理机制，通过揭示HIF-1α-CD73-腺苷信号通路在修复上皮屏障功能中的作用，为靶向治疗提供了新策略。研究人员利用分子生物学与细胞模型验证该轴心通过调控腺苷代谢改善上皮完整性，成果对EoE及其他黏膜炎症疾病治疗具有重要临床意义。

　　

嗜酸性粒细胞性食管炎（Eosinophilic Esophagitis, EoE）是一种慢性免疫介导的食管疾病，其特征是食管黏膜中大量嗜酸性粒细胞浸润、上皮组织重塑和屏障功能受损。随着环境污染和饮食结构变化，EoE的全球发病率持续上升，尤其在高收入国家已成为儿童和成人吞咽困难、食物嵌塞及反复反流的主要病因之一。然而，当前EoE的治疗手段仍局限于局部糖皮质激素和饮食调控，缺乏针对病理生理机制的特异性疗法。尤其值得注意的是，上皮屏障功能障碍被认为是EoE发病的核心环节，但其分子调控机制尚未明确，这严重限制了靶向药物的开发。

为探索EoE中上皮功能修复的内在机制，研究团队聚焦于缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-Inducible Factor-1α, HIF-1α）及其下游信号分子CD73（外核苷酸酶）介导的腺苷代谢通路。该通路在黏膜免疫和细胞应激应答中扮演关键角色，尤其在维持上皮完整性方面具有潜在调控作用。本研究通过分子生物学实验、体外细胞模型及临床样本分析，系统验证了HIF-1α-CD73-腺苷轴在EoE上皮修复中的功能，相关成果发表于《Journal of Allergy and Clinical Immunology》。

研究采用的主要技术方法包括：人原代食管上皮细胞三维培养模型、免疫组织化学与Western blotting检测HIF-1α与CD73表达、腺苷浓度测定（HPLC-MS）、使用特异性抑制剂和siRNA进行基因功能敲降、以及临床EoE患者组织样本队列（n=32）与健康对照（n=15）的对比分析。

HIF-1α在EoE上皮中激活并调控屏障基因表达

通过对比EoE患者与健康人群食管活检样本，研究发现EoE组织内HIF-1α表达显著升高，且其核转位活性增强。体外实验进一步表明，在炎症因子IL-13刺激下，人原代食管上皮细胞中HIF-1α被激活，并直接上调闭锁小带蛋白-1（ZO-1）和闭合蛋白（Claudin-4）等紧密连接分子的表达，从而增强上皮屏障完整性。

CD73介导的腺苷生成是上皮修复的关键环节

研究人员发现，HIF-1α可结合至CD73基因启动子区域并促进其转录。在EoE模型细胞中，CD73酶活性上升导致胞外腺苷水平显著提高。使用腺苷A_2B受体拮抗剂则可逆转屏障修复效应，证实腺苷通过G蛋白偶联受体途径发挥功能。

HIF-1α–CD73–腺苷轴改善EoE病理表型

在类器官培养及小鼠EoE模型中，激活HIF-1α信号可显著减轻嗜酸性粒细胞浸润和基底区增生程度，并降低IL-5、IL-13等Th2型细胞因子水平。而敲除CD73或使用HIF-1α抑制剂则加重上皮损伤，证明该通路在体内具有保护作用。

研究结论表明，HIF-1α–CD73–腺苷信号轴是EoE上皮功能障碍修复的核心机制，其通过协调缺氧应激响应与嘌呤代谢，增强紧密连接组装并抑制局部炎症。该发现不仅为EoE提供了新的治疗靶点（例如使用HIF稳定剂或腺苷受体激动剂），也为其他黏膜屏障相关疾病（如炎症性肠病、哮喘）的研究带来启示。此外，论文讨论部分指出，尽管该通路在EoE中具有保护性功能，但其在不同炎症微环境下的双向调节作用仍需进一步探讨，特别是在长期纤维化及组织重塑过程中的角色。综上所述，本研究从分子机制到临床验证层面系统阐明了一条此前未被重视的信号通路，为开发EoE精准治疗策略奠定了理论基础。