钯催化羰基化双重环化反应合成吲哚稠合ε-和ζ-内酯的创新研究

　　本研究针对中环内酯合成难题，开发了PdI2/KI催化体系实现5-(2-氨基苯基)-4-炔-1-醇类化合物的羰基化双重环化反应，成功合成了新型吲哚稠合七元环(ε-内酯)和八元环(ζ-内酯)化合物，收率达51-79%，为药物发现提供了重要杂环骨架。

　　

在有机合成化学领域，催化羰基化反应因其能够直接利用一氧化碳作为羰基源构建羰基化合物而备受关注。特别是顺序羰基化双重环化反应，作为一种强大的合成工具，能够从简单的构建模块（适当官能化的有机底物和CO）出发，在单一合成操作中实现两个新环和多个新键的选择性构建，直接形成功能化的稠合杂环骨架。然而，传统的合成方法通常局限于形成五元环和/或六元环的组合，而涉及七元或八元环形成的催化羰基化顺序双重环化过程则更具挑战性，这主要是由于环化过渡态中存在不利的熵因素（闭合七元或八元环的困难）和焓因素（中环中的跨环相互作用）的限制。

在此研究背景下，意大利卡拉布里亚大学的研究团队在《Journal of Catalysis》上发表了创新性研究成果，他们基于先前开发的PdI₂/KI催化体系，成功实现了钯催化羰基化双重环化反应，合成了前所未有的吲哚稠合ε-和ζ-内酯化合物。该研究解决了中环内酯合成中的关键难题，为药物发现领域提供了新的杂环 scaffold。

研究人员主要采用了PdI₂/KI催化体系，在氧化条件下（一氧化碳和空气作为氧化剂）进行羰基化双重环化反应。关键实验技术包括：高压反应釜操作技术（48 bar CO和12 bar空气压力）、色谱纯化技术（硅胶柱色谱）、结构鉴定技术（核磁共振谱NMR、红外光谱IR、质谱MS）以及X射线衍射分析（XRD）用于产物结构确证。反应在乙腈（MeCN）溶剂中进行，温度控制在100°C，反应时间为15小时。

2. 结果与讨论

研究人员首先评估了5-(2-(甲基氨基)苯基)戊-4-炔-1-醇（4a）在先前优化的反应条件下的反应性。初始实验在甲醇溶剂中仅得到痕量的双重环化产物，主要产物为2-(3-羟丙基)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸酯（7a）。通过提高催化剂负载量（5 mol% PdI₂），双重环化产物5a和6a的产率显著提高。研究人员发现使用乙腈作为溶剂可以选择性形成氧杂?吲哚酮产物5a，在优化条件下获得78%的分离产率。

反应条件优化

通过系统筛选反应参数，包括催化剂负载量、溶剂类型、一氧化碳和空气压力、底物浓度和反应温度，确定了最优反应条件：5 mol% PdI₂，50 mol% KI，在乙腈溶剂中，48 bar CO和12 bar空气压力，100°C反应15小时。

底物拓展研究

在优化条件下，研究人员拓展了底物范围，考察了不同取代的5-(2-氨基苯基)-4-炔-1-醇类化合物。结果表明该反应具有较好的普适性，各种给电子或吸电子基团取代的芳香环、氮原子上不同取代基（包括苄基和苯基）以及戊炔链上烷基或苯基取代的底物都能以51-79%的产率得到相应的氧杂?吲哚酮产物5。其中，9-氯-6-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-氧杂?并[4,3-b]吲哚-1-酮（5d）的产率相对较低（55%），这可能是由于氯原子的吸电子效应降低了氮核的亲核性。

结构确证

通过X射线衍射分析确证了6-甲基-3,4,5,6-四氢-1H-氧杂?并[4,3-b]吲哚-1-酮（5a）和(cis)-6-甲基-3,4-二苯基-3,4,5,6-四氢-1H-氧杂?并[4,3-b]吲哚-1-酮（5r）的分子结构，明确了产物的立体化学。

ζ-内酯合成

研究人员还验证了从6-(2-氨基苯基)-5-炔-1-醇（9）合成吲哚稠合ζ-内酯（八元环）的可能性。在相同优化条件下，底物9a-d以63-72%的产率得到了相应的7-取代-4,5,6,7-四氢氧杂辛并[4,3-b]吲哚-1(3H)-酮（10a-d）。通过X射线分析确证了7,10-二甲基-4,5,6,7-四氢氧杂辛并[4,3-b]吲哚-1(3H)-酮（10b）的分子结构。

3. 结论

本研究开发了一种高效的PdI₂/KI催化体系，实现了5-(2-氨基苯基)-4-炔-1-醇类化合物的氧化羰基化双重环化反应，成功合成了新型的吲哚稠合ε-内酯和ζ-内酯化合物。该方法的显著特点在于：使用乙腈作为溶剂时，反应选择性地通过5-endo-dig N-环化-7-O-环羰基化途径生成氧杂?吲哚酮衍生物；反应条件温和，底物适用范围广；首次实现了催化羰基化合成七元和八元环内酯的一步构建。

这项工作的重要意义在于：提供了合成中环内酯的新策略，解决了中环合成中的熵和焓限制问题；合成的吲哚稠合杂环化合物具有潜在的药物应用价值，为药物发现提供了新的分子骨架；发展的PdI₂/KI催化体系具有稳健、稳定（无钯黑沉淀）和高效的特点，为相关羰基化反应提供了有价值的参考。

该研究不仅拓展了羰基化双重环化反应的应用范围，而且为复杂杂环化合物的合成提供了新思路，在有机合成方法和药物化学领域都具有重要的理论和实践意义。