综述：青少年发病型2型糖尿病：预防方面的进展、治疗与挑战

　　本综述深入探讨了青少年发病2型糖尿病（YOT2D）的流行趋势、病理机制（以胰岛素抵抗（IR）和脂肪组织功能障碍为核心）及防治挑战，强调其相较于成人T2D更具侵袭性，并指出当前筛查和预防策略的不足以及新兴药物治疗（如GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂）带来的希望。

　　

The rising rates of obesity

美国青少年肥胖率持续以惊人速度上升。根据2017-2020年全国健康与营养检查调查（NHANES）数据，2至19岁青少年肥胖患病率达19.7%，意味着每五名儿童青少年中就有一人身体质量指数（BMI）处于肥胖范围。西班牙裔或非西班牙裔黑人青少年的肥胖率（分别为26.2%和24.8%）高于非西班牙裔白人和亚裔青少年。

Adiposity and IR in adolescence

肥胖诱导的青少年发病型2型糖尿病（YOT2D）的一个根本原因是脂肪过多。需要更全面地了解青少年生长和成熟过程中脂肪量的变化。然而，诸如BMI等肥胖衡量指标，即使根据年龄校正为Z值以在儿童期和青春期标准化，也不能充分量化脂肪量。由于饮食、运动和社会健康决定因素（SDOH）等混杂因素的存在，需要进行大型纵向研究来追踪脂肪特异性变化，以直接将脂肪扩张与胰岛素抵抗（IR）联系起来。

IR in adipose tissue leads to multiple tissue effects

在细胞水平上，虽然儿童早期脂肪细胞大小（肥大）的增加是脂肪增多的推动力，但细胞数量（增生）的增加是8岁后脂肪量正常增长的刺激因素。然而，在营养过剩的状态下，细胞内脂滴也会扩张，增加甘油三酯（TG）的储存。细胞大小只能增加到一定程度，超过其储存额外甘油三酯的能力后，就会引发炎症状态。这导致脂肪细胞释放促炎细胞因子和趋化因子，并增加脂解作用，从而提高循环中游离脂肪酸（FFA）和甘油三酯的水平。这些脂质然后沉积在肝脏和骨骼肌等外周组织中，导致这些组织的脂毒性，进一步加剧全身性IR并损害β细胞功能。

Changes in IR with puberty

青春期是一个与青春期发育相关的生理变化时期，伴随着性激素水平的上升。公认的是，青春期会出现生理性的胰岛素抵抗（IR）增加，这在大多数青少年中会随着时间的推移而消退。这种IR通过胰岛素分泌的增加来平衡，不过青春期儿童比青春期前儿童和成人具有更高的脂解作用。与成人相比，YOT2D的发病率在女性中更为突出，比率高达男性的两倍。

Increase in YOT2D

随着肥胖率的上升，过去20年中YOT2D的发病率显著增加。青少年糖尿病研究（SEARCH for Diabetes in Youth Study）显示，青少年（10-19岁）中T2D的患病率在2001年至2009年间增加了30.5%。随后的报告显示，从2002年到2018年，青少年T2D的年发病率每年增加5.3%，其中亚洲或太平洋岛民（8.9%）、西班牙裔（7.2%）和非西班牙裔黑人（6%）个体的增幅最高。2017-2018年，美国10-19岁青少年中T2D的发病率为每10万人年13.8例。

Approaches and limitations to screening for YOT2D

虽然YOT2D的病例明显在增加，但最佳的筛查策略尚未明确。已明确的发展YOT2D的风险因素包括肥胖、黑棘皮症、T2D家族史以及属于种族或少数民族。暴露于母亲肥胖和糖尿病也可预测后代未来发生YOT2D。因此，美国糖尿病协会（ADA）建议对超重或肥胖且有一项额外风险因素的10岁及以上儿童或青春期青少年进行T2D筛查，每3年一次。然而，目前的筛查标准预测价值有限。

Prevention strategies for YOT2D: Limitations and lack of efficacy

研究表明，YOT2D的病程进展迅速，导致早期并发症。青少年2型糖尿病治疗选择（TODAY）是首个也是最大的评估青少年T2D病程的临床试验。其主要目的是评估新的治疗方案。不幸的是，疾病进展是无情的，一半的参与者出现治疗失败（HbA_1c ≥ 8%或开始胰岛素治疗后无法停用）。生活方式干预未能改变病程，糖尿病预防计划（DPP）中在成人中显示有效的干预措施在青年中效果甚微。

Therapeutic advances in YOT2D

鉴于YOT2D的侵袭性，除生活方式调整外，诊断时推荐使用二甲双胍，逐渐滴定至每日两次每次1000mg的剂量。在一项为期16周的双盲、安慰剂对照试验中，与对照组相比，二甲双胍显著降低了HbA1c（分别为7.5% vs 8.6%）。然而，根据TODAY研究，单用二甲双胍的队列中约有51.8%在约4年治疗后达到治疗失败（HbA1c ≥ 8%或无法停用胰岛素）的主要结局。这凸显了需要更有效的治疗方法。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准将胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（如恩格列净、达格列净）用于治疗10岁及以上青年的T2D。这些药物显示出在改善血糖控制和可能保护β细胞功能方面的希望。

Looking to the future: Prevention and therapy

随着YOT2D的持续增加，需要准确预测哪些个体会进展为YOT2D，从而允许采取有针对性的预防策略以及保护β细胞功能的方法。如前所述，当前识别YOT2D风险青年的策略难以预测哪些人最有可能发展为显性糖尿病。为了解决这个问题，美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）最近成立了一个联盟，旨在开发一个精确的风险评分，以识别最有可能从预防性干预中受益的高风险青年。此外，需要进一步研究以了解这些新批准的药物在减缓疾病进展和预防并发症方面的长期疗效和安全性。最终目标是制定更有效的策略来维护这一脆弱人群的健康。